[發明專利]含2-硝基咪唑的喹唑啉類衍生物及其應用

有效

• 申請號: 202110243599.1
• 申請日: 2021-03-05
• 公開（公告）號: CN113004251B
• 公開（公告）日: 2022-09-27
• 發明（設計）人: 程偉彥;李莎莎;田鑫;王素華;魏涵
• 申請（專利權）人: 鄭州大學第一附屬醫院
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 楊海霞

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一類2?硝基咪唑的喹唑啉類衍生物，其結構如下所示：；其中，R₁和R₂各自獨立地選自氫、氯、氟、溴、乙炔基或三氟甲基，X為?CH₂?或?C(O)?。藥理實驗表明，此化合物及其藥學上可接受的鹽，靶向泛素化降解EGFR^del19蛋白的活性在腫瘤低氧環境中強于常氧，可選擇性抑制腫瘤細胞增殖，減少對正常細胞的毒副作用。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一類靶向泛素化降解EGFRdel19蛋白、含2-硝基咪唑的喹唑啉類衍生物及其在腫瘤治療領域的用途。

背景技術

惡性腫瘤的存在嚴重威脅著人類的健康。隨著科技的發展，抗腫瘤的方法越來越多。抗腫瘤藥物于近年來也得到了極大的發展，特別是小分子抑制劑，于近年來快速涌現、進入臨床，使患者的壽命、生活質量得到了極大的提高。以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點開發的藥物，是小分子抑制劑發展的典型代表。目前，EGFR已由第一代的可逆型抑制劑發展到第二代的非可逆性抑制劑、第三代的突變選擇型抑制劑、以及第四代的變構抑制劑，用于腫瘤的治療。

蛋白降解靶向聯合體(Proteolysis Targeting Chimera，PROTAC)是一類能夠通過誘導靶蛋白的多聚泛素化而導致靶蛋白降解的化合物，是近年來出現的一種極具應用前景的藥物發展方向。與小分子抑制劑不同(抑制靶蛋白)，PROTAC分子通過一系列細胞內過程，將靶蛋白降解而發揮抗腫瘤作用。目前，已有數百種PROTAC類分子被開發。其中，靶向雄激素受體的分子ARV-110和雌激素受體的分子ARV-471在2019年被FDA批準進行I期臨床試驗(NCT0388612和NCT04072952)。近期試驗結果顯示：兩種藥物對患者耐受性良好。盡管如此，PROTAC分子也存在一些潛在缺陷，他們對正常組織通常表現出高于其所連接的靶向性藥物的毒性。因此，對PROTAC分子進行優化，使之不僅能夠對腫瘤組織產生殺傷作用，而且對正常組織無作用，對于減小PROTAC類藥物的毒性，開發具有自主知識產權的藥物，解決腫瘤持續惡化的問題，具有顯著的科學意義和潛在的應用價值。

實體瘤占了腫瘤的80-90％，而低氧是實體瘤發展過程中必經的環境之一，實體瘤的這一特點為抗腫瘤藥物的發展提供了靶點。同時，低氧的存在促使部分促癌蛋白大量表達，從而又增加了腫瘤的生存力。研究發現，處于低氧環境下的肺癌細胞，其EGFR的表達量是常氧下的2倍以上。因此，可以針對腫瘤低氧的特性，以在低氧下過表達的EGFR作為靶蛋白，設計一類低氧活化型PROTAC，使之在腫瘤組織中被還原活化，更強的發揮降解靶蛋白、殺死腫瘤細胞的作用；而在正常組織中由于分子處于非活化狀態，顯示較小的活性，從而減小了副作用。

發明內容

本發明目的在于提供一種含2-硝基咪唑的喹唑啉類PROTAC分子，此類分子以EGFR^del19為靶蛋白，在腫瘤低氧環境中經還原活化，降解腫瘤細胞中EGFR^del19，而在正常組織中，由于氧分供應充足，分子處于非活化狀態，從而減小了副作用。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

本發明提供一種含2-硝基咪唑的喹唑啉類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其結構如下所示：

其中，R₁和R₂各自獨立地選自氫、氯、氟、溴、乙炔基或三氟甲基，X為-CH₂-或- C(O)-。

進一步的，本發明所述含2-硝基咪唑的喹唑啉類衍生物及其藥學上可接受的鹽，可優選自下述任一化合物：

3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉- 6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)丙酰胺