[發明專利]一種依魯替尼核心片段的有關物質及其合成方法

有效

• 申請號: 202110242950.5
• 申請日: 2021-03-05
• 公開（公告）號: CN113004203B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 鄒平;徐濤;楊振宇;邱小龍;張義森;謝德琴;胡林;左智偉;劉文博;儲玲玲
• 申請（專利權）人: 江蘇慧聚藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D231/38
• 分類號: C07D231/38
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一條制備原料藥依魯替尼核心片段有關物質的方法。該有關物質從未被其他文獻資料報道。對該有關物質的合成和研究有利于提高原料藥依魯替尼的質量和用藥安全性。

技術領域

本發明屬于醫藥技術及藥物合成領域，更具體的說涉及依魯替尼中間體5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-4-腈的有關物質(有關物質也稱為雜質)及其制備方法，以及該有關物質作為依魯替尼中間體5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-4-腈產品質量控制標準品的用途。

背景技術

Ibrutinib(暫譯名:依魯替尼)是一種口服的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制藥，中文化學名為1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2丙烯-1-酮。依魯替尼是一種首創的口服布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，可與BTK活性位點上的半胱氨酸殘基(Cys-481)選擇性地共價結合，不可逆地抑制BTK的活性，進而抑制BCR信號通路的激活，有效阻止腫瘤從B細胞遷移至適宜腫瘤生長的淋巴組織，減少B細胞惡性增殖并誘導細胞的凋亡，從而發揮治療CLL和MCL的作用。此外，依魯替尼單藥及組合療法針對廣泛類型的血液系統惡性腫瘤展現出了強大的療效，包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、Waldenstrom巨球蛋白血癥(WM)、彌漫性大B細胞淋巴癌(CLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、多發性骨髓瘤(MM)及邊緣區淋巴瘤(MZL)等。美國食品藥品管理局(FDA)于2013年11月13日加速審批依魯替尼上市，劑型為140mg膠囊，商品名Imbruvica，用于治療套細胞淋巴瘤。2014年2月12日FDA授予依魯替尼突破性治療藥物的資格，批準依魯替尼用于先前接受過至少一種藥物治療的慢性淋巴細胞白血病(chroniclymphocytic leuke mia，CLL)患者。這是FDA推出突破性新藥新政以來，第2個獲準享此待遇的藥品。自2014年10月，依魯替尼先后三次獲得歐盟EMA的上市批準，治療復發性或難治性MCL、同時治療CLL、攜帶del17p刪除突變或TP53突變的CLL、Waldenstrom巨球蛋白血癥(WM)。2015年獲得日本PMDA的批準，治療復發或難治性的CLL。

任何影響藥物純度的物質統稱為雜質，也稱為藥物的有關物質。雜質的研究是藥品研發的一項重要內容,它包括選擇合適的分析方法,準確地分辨與測定雜質的含量并綜合藥學、毒理及臨床研究的結果確定雜質的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發的整個過程。藥品中的雜質按其理化性質一般分為三類:有機雜質、無機雜質及殘留溶劑。按照其來源,雜質可以分為工藝雜質(包括合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產物等)、降解產物、從反應物及試劑中混入的雜質等。按照其毒性分類,雜質又可分為毒性雜質和普通雜質等。雜質還可按其化學結構分類,如甾體、生物堿、幾何異構體、光學異構體和聚合物等。有機雜質包括工藝中引入的雜質和降解產物等,可能是已知的或未知的、揮發性的或不揮發性的。由于這類雜質的化學結構一般與活性成分類似或具淵源關系,故通常又可稱之為有關物質。

藥物雜質檢查分析方法應靈敏、專屬。通過合適的分析技術將不同結構的雜質進行分離、檢測,從而達到對雜質的有效控制。隨著分離、檢測技術的發展與更新,高效、快速的分離技術與靈敏、穩定、準確、適用的檢測手段相結合,幾乎所有的有機雜質均能在合適的條件下得到很好的分離與檢測。在質量標準中,目前普遍采用的雜質檢測方法主要為高效液相色譜法(High Performance Liquid Chromatography；HPLC)、薄層色譜法(ThinLayer Chromatography：TLC)、氣相色譜法(Gas Chromatography：GC)和毛細管電泳法(Capillary Electrophoresis；CE)。近年來,質譜技術在藥物雜質分析方面應用日益廣泛,氣相色譜聯用技術、液相色譜聯用技術已經成為藥物雜質分析的重要手段。

目前國外對依魯替尼及其關鍵片段的有關物質研究的文獻報道很少，在國內罕見報道。因此，對依魯替尼及其關鍵片段的有關物質進行研究，可以提高和保障依魯替尼產品的質量。

發明內容