[發明專利]用于食管癌預后評估的基因標志物

有效

• 申請號: 202110235630.7
• 申請日: 2021-03-03
• 公開（公告）號: CN112779338B
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發明（設計）人: 楊哲;戴洪海;邵陽;汪笑男;逄嬌慧;劉璟文
• 申請（專利權）人: 南京世和基因生物技術股份有限公司;南京世和醫學檢驗有限公司
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;C12Q1/6858
• 代理公司: 南京新慧恒誠知識產權代理有限公司 32424
• 代理人: 鄧唯

本發明涉及用于食管癌預后評估的基因標志物，屬于醫學分子生物學技術領域。本發明通過大量樣本的篩選和分析，找到了一種用于食管癌預后評估的基因標志物，包括以下基因：YAP1、MYC、BAP1、BRIP1、WRN以及RB1；并且構建了可以用于對食管癌患者的總生存期（OS）進行評估的聯合標志物，能夠有效地對高危/低危的食管癌患者進行預測。

技術領域

本發明涉及用于食管癌預后評估的基因標志物，屬于醫學分子生物學技術領域。

背景技術

食管癌(Esophageal?cancer,EC)在我國食管癌的發病率和死亡率均高于全球平均水平，且男性發病和死亡的中標率(16.50/10萬和12.66/10萬)均高于女性(5.92/10萬和4.17/10萬)。中國食管癌患者95％以上是食管鱗癌(Esophageal?squamous?cellcarcinoma,ESCC)，而歐美國家多為食管腺癌(Esophageal?adenocarcinoma,EAC)。吸煙和飲酒是ESCC的兩個高風險因素，其他風險因素還包括嚼檳榔和食用熱的食物等，而肥胖是EAC的重要風險因素。食管癌的5年生存率取決于多種因素，包括腫瘤大小、分化程度、臨床分期、其他臟器轉移等等。在中國，食管癌患者的5年生存率約為40％。在美國，根據SEER數據庫(cancer.org)，僅具有局部腫瘤的食管癌患者5年生存率是47％，而所有食管癌患者的5年生存率僅20％。根據美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)指南，外科手術是局部晚期可切除食管癌患者的主要治療方法，另外需要進行術前放化療或圍手術期化療以提高生存率。在食管癌患者中還探索了靶向治療策略，包括HER2靶向治療、抗血管治療和免疫治療。HER2抑制劑Trastuzumab(曲妥珠單抗)已被FDA批準用于HER2陽性晚期食管癌中。靶向VEGFR2單抗Ramucirumab(雷莫蘆單抗)已被批準用于晚期或轉移性胃癌及胃食管交界腺癌治療，最初是單藥治療，隨后是與紫杉醇的聯合治療。Pembrolizumab(帕博利珠單抗)于2017年被FDA批準用于微衛星不穩定性高和/或PD-L1表達高的食管癌患者。二代測序(NGS)能夠同時對多個基因多種突變類型進行檢測，是繼Sanger測序后的革命性進步，已被廣泛應用于臨床腫瘤實踐中。通過對患者腫瘤分子特征進行檢測，來制定針對患者的個體化治療方案。盡管已有多項研究發現食管癌的發生發展過程中可能存在大量分子異常改變，其中發生頻率較高的基因包括TP53、NOTCH1、PIK3CA、RB1、CDKN2A等，但是關于食管癌基因變異與預后關系的研究相對較少。

發明內容

本發明的通過基因數據與臨床數據的篩選，找到了可以用于評估食管癌患者的總生存期(OS)關聯的基因標志物，利用標志物對患者的遠期生存率進行評估時，具有較好的區分效果。

本發明篩選得到了3個新的可以用于評估食管癌患者的總生存期(OS)的標志物，分別為BAP1突變，BRIP1突變以及RB1基因變異。

本發明還通過將篩選得到的具有預后差異趨勢(P0.06)的6個基因構建了具有較高分類準確性的聯合判別模型，可以對患者的OS進行有效的評估，其準確性遠優于單個基因模型的判定準確性。

技術方案是：

本發明的每一個目的是提供了：一種用于食管癌預后評估的基因標志物，包括以下基因：YAP1、MYC、BAP1、BRIP1、WRN以及RB1。

在一個實施方式中，所述的YPA1基因的拷貝數擴增、MYC基因的拷貝數擴增、BAP1基因發生的突變、BRIP1基因發生的突變、WRN基因發生的突變、RB1基因發生的突變和缺失。

本發明的每二個目的是提供了：用于檢測上述基因標志物的試劑盒。

本發明的第三個目的是提供了：用于檢測上述基因標志物的試劑在用于制備食管癌患者的總生存期(OS)的評估試劑中的應用。

本發明的第四個目的是提供了：用于檢測BAP1、BRIP1或者RB1基因的試劑在用于制備食管癌患者的總生存期(OS)的評估試劑中的應用。