[發明專利]三環異惡唑類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110234072.2
• 申請日: 2018-10-17
• 公開（公告）號: CN113087722B
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發明（設計）人: 劉娜;盛春泉;李壯;涂杰;韓貴焱
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍海軍軍醫大學
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;C07D261/20;A61P31/10;A61K31/423;A61K31/424;A61K31/437;A61K31/4439
• 代理公司: 上海申浩律師事務所 31280
• 代理人: 趙青

本發明公開了一種三環異惡唑類化合物及其藥學上可接受的鹽，結構如通式I所示：其中，A為噻吩基、呋喃基、苯基、吡啶基；Rsubgt;1/subgt;為氫、鹵素、胺基、取代氨基、硝基、酰胺基、取代酰胺基、氰基、低級烷基、烷氧基；Rsubgt;2/subgt;為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的雜環基；Rsubgt;3/subgt;為羰基或羥基；X為碳原子或氧原子；X為碳原子時，上面連接取代基Rsubgt;4/subgt;，Rsubgt;4/subgt;為羰基或羥基。本發明還提供了三環異惡唑類化合物的制備方法和用途，即可以作為抗真菌小分子抑制劑。體外抗真菌活性實驗結果顯示，本發明的通式I所示化合物的大部分表現出良好的抗真菌活性，尤其是對新生隱球菌的抗真菌活性要明顯優于陽性藥氟康唑，可以用于制備抗真菌藥物。

本申請是2018年10月17日提交的、申請號為201811207742.6、發明名稱為“三環異惡唑類化合物及其制備方法與應用”的專利申請的分案申請。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一類具有抗真菌活性的三環異惡唑類化合物及其制備方法與應用，可用于治療真菌感染類疾病。

背景技術

近年來，深部真菌感染已經成為免疫缺陷人群發病和死亡的一個重要原因，并且呈持續增多趨勢。但是，目前仍然缺乏能夠有效針對這些真菌病原體的抗真菌藥物。白念珠菌(Candida?albicans)、新生隱球菌(Cryptococcus?neoformans)和煙曲霉菌(Aspergillus?fumigates)是目前發病率和死亡率最高的三大致病真菌。

目前，臨床上只有以下幾類藥物用于治療深部真菌感染：多烯類(兩性霉素B)、核酸類(5-氟胞嘧啶)和唑類藥物(如氟康唑(FLC)、伊曲康唑等)。盡管上述藥物使得真菌感染從預防到治療都取得了很大進展，但深部真菌感染的治療，尤其是難治性真菌病(如隱球菌腦膜炎)仍然存在很大的困難。兩性霉素B至今仍為中樞神經系統隱球菌病的首選藥物之一，但毒副作用嚴重；5-氟胞嘧啶單獨使用極易產生耐藥，多與兩性霉素B聯合應用，且對肝、腎、造血系統均有損害；氟康唑雖副作用較輕，但單獨使用治療隱球菌腦膜炎療效并不理想，且耐藥性日趨嚴重，進一步降低了療效；伊曲康唑藥代動力學性質不佳，多與兩性霉素B合用或作為維持治療用藥；而棘白菌素類抗真菌藥物則對隱球菌無效。近期的流行病學數據表明，每年全世界有多達200000例隱球菌性腦膜炎病例發生，并導致180000人死亡。目前在全球范圍內，開發新的治療深部真菌感染(特別是隱球菌性腦膜炎)的方法是醫學真菌學領域最迫切的臨床需求之一。

專利ZL201510372726.2(CN105001235A)公開了一類取代噻吩并苯醌并異噁唑類化合物，但上述化合物抑菌效果有限、構效關系不明確，且無動物體內抗真菌效果。

因此，研發全新結構類型、作用機制和抗耐藥的抗深部真菌感染藥物十分重要。

發明內容

本發明的第一目的是提供一類對真菌具有高抑制活性、且對動物模型有效的三環異惡唑類化合物，可以用作選擇性小分子抑制劑。

本發明的第二目的是提供一種所述三環異惡唑類化合物的制備方法。

本發明的第三目的是提供一種所述三環異惡唑類化合物在制備抗真菌藥物中的應用。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

本發明的第一個方面提供了一種三環異惡唑類化合物及其藥學上可接受的鹽，結構如通式I所示：

其中，A為噻吩基、呋喃基、苯基、吡啶基等；

R₁為氫、鹵素、胺基、取代氨基、硝基、酰胺基、取代酰胺基、氰基、低級烷基、烷氧基等；

R₂為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的雜環基等；