[發明專利]一種L-薄荷醇載吲哚美辛復合顆粒及其制備方法

有效

• 申請號: 202110228916.2
• 申請日: 2021-03-02
• 公開（公告）號: CN112972390B
• 公開（公告）日: 2022-09-16
• 發明（設計）人: 龔俊波;劉巖博;陳明洋;閆輝;彭浩宇;孫萌萌;侯寶紅;尹秋響
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/20;A61K31/405;A61K31/045;A61P29/00
• 代理公司: 天津企興智財知識產權代理有限公司 12226
• 代理人: 陳雅潔

本發明提供了一種L?薄荷醇載吲哚美辛復合顆粒及其制備方法，所述復合顆粒為球形復合顆粒，所述復合顆粒中L?薄荷醇和吲哚美辛的質量比為(0.63～3.55):1。L?薄荷醇載吲哚美辛復合顆粒具有較好的均一度和流動性，不易聚結，產品各個組分之間比例可調，其中L?薄荷醇以穩定α晶型存在，吲哚美辛為藥用的γ晶型存在，同時復合顆粒可以顯著增加其透皮速率以提高治療效果。L?薄荷醇載吲哚美辛復合顆粒的制備方法簡單，價格低廉，易于實現，不使用輔料，顆粒圓潤，能耗低，效率高，僅使用水作為溶劑，綠色環保，高度混合，可實現工業化且經濟投入低。

技術領域

本發明屬于化學工程工業結晶技術領域，具體涉及一種L-薄荷醇載吲哚美辛復合顆粒及其制備方法。

背景技術

L-薄荷醇(CAS：2216-51-5)，薄荷油的主要成分，又名L-孟醇、天然薄荷腦、薄荷醇(左旋)等，英文名稱為L-Menthol，分子式C₁₀H₂₀O，分子量156.27，通常為白色針狀晶體，具有清涼的薄荷香氣。薄荷醇大多是從植物中提取，其α晶型為熱力學穩定晶型，同時其微溶于水，易溶于醇、氯仿、醚、冰醋酸、液狀石蠟及石油醚。L-薄荷醇可用作牙膏、香水、飲料和糖果等的賦香劑，在醫藥上用作刺激藥，作用于皮膚或粘膜，有清涼止癢作用，內服可作為驅風藥，用于頭痛及鼻、咽、喉炎癥等。吲哚美辛(CAS：53-86-1)，化學名稱1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，分子式C₁₉H₁₆ClNO₄，分子量357.79，通常為白色的結晶粉末，具有光敏的性質。溶于丙酮，略溶于乙醇，乙醚，氯仿和甲醇，微溶于苯，極微溶于甲苯，幾乎不溶于水。吲哚美辛別名消炎痛，英文名Indometacin，密度為1.32g/cm³，熔點為155～162℃。吲哚美辛存在多晶型現象，且其易于形成溶劑合物，目前文獻已經報道12種晶型，其中γ晶型為藥用晶型。吲哚美辛是一種典型的非甾體抗炎藥，其突出作用是抗炎、解熱，對水楊酸類藥物耐受性較差的強制性脊椎炎、風濕性關節炎、骨關節炎治療效果顯著。

CN107074703A提到一種利用外滾筒，噴嘴條，滴造型器和冷卻帶組合設備制備L-薄荷醇球形顆粒的方法，但是這種方法工藝流程長，設備要求高，并且需要提前制備種晶。CN102772372A提出一種吲哚美辛包合物微球的制備方法，過程包括包合物制備以及微球制備兩個方面，工藝復雜難以實現工業化。CN111511367A提出吲哚美辛和薄荷酯的藥物組合物作為抗炎劑的用途，但其設備較復雜且產品粉體性能較差，不利于下游工序的操作。

因此，尋找一種高度混合、綠色環保、晶體顆粒均勻、流動性好并且可實現工業化的L-薄荷醇載吲哚美辛復合顆粒產品及制備方法仍然是現有技術無法解決的技術問題。

發明內容

聯合用藥由于其具有發揮藥物的協同治療作用以提高療效，延遲或減少耐藥性的發生，減少個別藥劑量從而減少毒副反應等優勢，一直是醫藥領域的研究熱點。L-薄荷醇作為一種純中藥提取物，安全性大，外用時有涼爽感，另外也可以作為外用制劑的助滲劑。已有文獻報道L-薄荷醇對吲哚美辛的透皮吸收有顯著的促進作用，同時還能縮短該藥物透皮吸收的滯后時間。因此，L-薄荷醇與吲哚美辛合用的研究不僅使其藥用價值得到進一步的提升，而且在多種藥物聯合治療領域具有重要意義。為了克服現有產品制備方法的缺陷，本發明提供了一種利用油析結晶共聚制備L-薄荷醇載吲哚美辛復合顆粒的方法，制備得到顆粒產品混合均勻，比例可調，顆粒緊實，產品不聚結，流動性好，工藝簡單，綠色環保。

本發明的技術方案如下：