[發(fā)明專利]一種針對DNAJB11基因的靶向抑制劑及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110211280.0
• 申請日: 2021-02-25
• 公開（公告）號: CN112852816B
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 譚曉冬;劉鵬;王懷濤;周磊;孔令明;武云昊
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61K31/7105;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司 21107
• 代理人: 馬維駿

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種針對DNAJB11基因的靶向抑制劑及其在胰腺癌中的應(yīng)用。一種針對DNAJB11基因的靶向抑制劑，所述的靶向抑制劑是以DNAJB11基因中SEQ ID No：1所示核苷酸序列為靶點設(shè)計的核酸分子，所述的核酸分子為SEQ ID NO：2?3所示的shRNA，所述的針對DNAJB11基因的靶向抑制劑在制備治療胰腺癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的針對DNAJB11基因的靶向抑制劑通過細胞和動物實驗證實DNAJB11靶向抑制劑在抑制胰腺癌細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移方面具有顯著效果，能有效發(fā)揮抑制DNAJB11基因表達的作用。對胰腺癌起到基因治療的目的，在胰腺癌基因治療與分子靶向治療領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，為胰腺癌的臨床治療提供新的靶向治療藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種針對DNAJB11基因的靶向抑制劑及其在胰腺癌中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

胰腺癌是一種具有高度惡性特征的消化系統(tǒng)腫瘤，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年上升的趨勢，已經(jīng)成為全球第七大致死性癌癥。由于胰腺解剖位置較深，早期臨床癥狀不明顯，同時也缺乏特異性的診斷方法，導(dǎo)致胰腺癌患者就診時往往處于腫瘤的中晚期，患者的總體生存情況較差，5年生存率低于5％。目前，根治性手術(shù)結(jié)合術(shù)后化療是治療胰腺癌常見策略，化療在胰腺癌的綜合治療中起到了重要的作用。由于胰腺癌的生物學特性導(dǎo)致其對傳統(tǒng)的化療藥物存在著敏感性低和易產(chǎn)生抗藥性等特點，因此開發(fā)針對胰腺癌的特異性和高效性的治療藥物具有重大臨床意義。

既往研究顯示DNAJB11基因的表達水平在卵巢上皮性癌組織中顯著高于其余各卵巢病變和正常卵巢組織。DNAJB11蛋白強陽性表達是卵巢上皮性癌無瘤生存及總生存的獨立預(yù)后因素。在肝癌研究方面，沉默DNAJB11基因表達可以抑制肝癌SMMC7721細胞的增殖并促進其凋亡。目前，在胰腺癌研究領(lǐng)域，尚未見有關(guān)DNAJB11研究的報道。前期發(fā)明人利用GEPIA數(shù)據(jù)庫分析了在179例胰腺癌組織和171例胰腺正常組織中DNAJB11基因表達的情況，發(fā)現(xiàn)在胰腺癌組織中DNAJB11表達顯著升高。此外基于TCGA數(shù)據(jù)庫的生存分析提示，胰腺癌患者中DNAJB11表達量高的患者預(yù)后較差，DNAJB11是一個胰腺癌預(yù)后相關(guān)的基因。此后，利用CCK8、劃痕、transwell以及裸鼠皮下荷瘤模型證實在胰腺癌細胞中通過敲減DNAJB11基因的表達可以顯著抑制胰腺癌細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

RNA干擾(RNA interfering，RNAi)現(xiàn)象是由與靶基因序列同源的雙鏈RNA引發(fā)的廣泛存在于生物體內(nèi)的序列特異性基因轉(zhuǎn)錄后的沉默過程。由于RNAi具有高度的序列專一性，可以特異地將特定的基因沉默，從而獲得基因功能喪失或基因表達量的降低。本發(fā)明通過利用RNA干擾技術(shù)構(gòu)建針對DNAJB11特異性的抑制劑shRNA，在胰腺癌的靶向基因治療領(lǐng)域發(fā)揮作用。

目前關(guān)于DNAJB11基因在胰腺癌的發(fā)生與發(fā)展過程中以及相關(guān)機制方面未見相關(guān)研究報道，通過抑制DNAJB11基因的表達進行胰腺癌的治療也未見報道。因此，研制一種針對DNAJB11基因的靶向治療藥物成為亟待解決的關(guān)鍵問題。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種針對DNAJB11基因的靶向抑制劑及其在胰腺癌中的應(yīng)用。本發(fā)明通過利用RNA干擾技術(shù)，設(shè)計并合成一種針對DNAJB11基因的特異性抑制劑。上述抑制劑可以特異性地干擾和抑制靶基因DNAJB11的表達，從而抑制胰腺癌細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，達到胰腺癌的基因靶向治療的目的。本發(fā)明經(jīng)試驗和數(shù)據(jù)分析，DNAJB11基因在胰腺癌組織中高表達，DNAJB11基因的表達量與胰腺癌患者的總體生存率顯著相關(guān)。抑制胰腺癌細胞中DNAJB11基因的表達可以抑制細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。本發(fā)明通過構(gòu)建一種針對DNAJB11基因的靶向抑制劑可以用于胰腺癌治療試劑的開發(fā)。DNAJB11基因的靶向抑制劑在胰腺癌基因治療與分子靶向治療領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，為胰腺癌的臨床治療提供新的靶向治療藥物。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案。