[發明專利]異銀杏雙黃酮在制備促進腫瘤細胞自噬的抗腫瘤藥物中的應用

在審

• 申請號: 202110195836.1
• 申請日: 2021-02-22
• 公開（公告）號: CN113143906A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 曾小斌;姚杰;繆雨陽;葛嵐嵐;肖凌云;劉晨霄;江園園;謝秋杰;歐寶如
• 申請（專利權）人: 深圳市人民醫院
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 上海申新律師事務所 31272
• 代理人: 郎祺

本發明公開了異銀杏雙黃酮在制備促進腫瘤細胞自噬的抗腫瘤藥物中的應用。本發明發現異銀杏雙黃酮可以顯著性的抑制癌細胞增殖，遷移以及克隆形成能力，同時裸鼠成瘤實驗表明異銀杏雙黃酮能夠有效抑制裸鼠皮下腫瘤細胞的體積和重量增長。進一步的機制探究發現，異銀杏雙黃酮可以抑制葡萄糖轉運蛋白家族基因的表達，進而導致細胞處于饑餓狀態，從而激活AMPK通路促進腫瘤細胞發生殺傷性自噬；本發明為腫瘤治療提供了潛在的藥物。

技術領域

本發明涉及癌癥藥物技術領域，尤其涉及異銀杏雙黃酮在制備促進腫瘤細胞自噬的抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

腫瘤(tumour)是指機體在各種致瘤因子作用下，局部組織細胞增生所形成的新生物，因為這種新生物多呈占位性塊狀突起，也稱贅生物(neoplasm)。癌癥是危害人類生命健康的重大疾病之一，據最新WHO統計，僅2012年世界范圍內約有820萬人死于癌癥，其中中國新增307萬癌癥患者并造成約220萬人死亡，分別占全球總量的21.9％和26.8％。近年來，腫瘤的術前或放療前化學治療的引入越來越受國內外學者的重視，隨著腫瘤治療學的日趨完善以及化療新藥不斷產生，人們逐漸認識到化學治療在癌癥治療中的重要地位，輔助性化療及同步放化療已成癌癥治療不可或缺的重要治療手段。化學治療雖能降低癌癥死亡率，但現有的抗腫瘤藥具有殺傷腫瘤細胞的同時對正常細胞也有較大的殺傷性，毒副反應較大，腫瘤仍然是嚴重威脅人們生命和生活質量的疾病之一。同時，面對如此嚴峻的現實問題，長期以來，各國的政府部門、研究機構、制藥企業一直對惡性腫瘤的治療方法和抗腫瘤藥物的研究開發高度重視，并不惜投入巨額資金。因此，開發出新的療效好，且安全的腫瘤治療藥物對于救治腫瘤病人意義重大。

雙黃酮類化合物是銀杏中的一種黃酮類化合物。銀杏葉中存在多種雙黃酮類化合物，包括銀杏黃酮、銀杏葉素、銀杏素、異銀杏黃酮、蛇床子素、四氫黃酮、紅杉黃酮和等色氨酸。其中異銀杏雙黃酮分子式為C₃₂H₂₂O₁₀，分子量為566.518，CAS號為548-19-6。被報道在免疫和骨髓瘤、乳腺癌、宮頸癌方面具有一定作用，但是其他癌癥的治療并見過報道。

細胞自噬過程通常起源于各種應激條件，如饑餓、缺氧、氧化應激、蛋白質聚集、內質網應激等。這些信號通路的共同靶點是ULK復合物(由ULK1/2、ATG13、FIP200和ATG101組成)，并導致ULK復合物易位到內質網結構域。進入內質網后，ULK復合物通過PI3K復合物I(由Beclin-1、PIK3C3/VPS34、PIK3R4/p150、AMBRA1和ATG14/Barkor組成)啟動吞噬細胞的成核。目前，參與吞噬細胞形成的膜的來源尚不清楚，可能是內質網、線粒體、高爾基體和質膜。吞噬體形成后，它會擴張并分離受損的細胞器(包括內質網、核糖體和線粒體等)和錯誤折疊的蛋白質。當吞噬細胞擴張時，細胞膜彎曲，最終形成雙層膜結構自噬體。ATG12-ATG5-ATg16L1復合物和LC3磷脂酰乙醇胺(PE)結合物在吞噬細胞的伸長和閉合過程中起重要作用。最后，自噬體與溶酶體融合形成自噬體，自噬體中的物質被溶酶體中的酸性水解酶降解。此外，降解過程中產生的營養物質被釋放回細胞質，并被細胞重新利用。盡管自噬使細胞能夠在癌癥不同階段所面臨的應激條件下存活，但過度的自噬和自噬性細胞死亡可能殺死癌細胞并限制其進展和轉移。

很多腫瘤細胞的生存依賴于糖酵解產生的ATP，尤其是在低氧環境下。這種依賴性為基于糖酵解設計靶向藥物提供了潛在的策略。肝細胞癌，同其他癌癥類型一樣，臨床上發現很多糖酵解相關的關鍵酶和蛋白質在腫瘤組織中出現上調，包括葡萄糖轉運蛋白家族，特別是葡萄糖轉運蛋白1(GLUT1)。這些酶和蛋白質構成了潛在的治療靶點。事實上，對于其中一些靶點，已經報道了幾種抑制劑，如2-脫氧葡萄糖、伊馬替尼或類黃酮。糖酵解抑制劑作為一類新型的抗癌藥物，其開發前景仍有待進一步探討和挖掘。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供異銀杏雙黃酮在制備促進腫瘤細胞自噬的抗腫瘤藥物中的應用。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：