[發明專利]他澤司他關鍵中間體的新鹽型、其制備方法及其中間體

在審

• 申請號: 202110172947.0
• 申請日: 2021-02-08
• 公開（公告）號: CN114907299A
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發明（設計）人: 王成成;孟雪;陳舒旸;路芳芳;田婷;曾卉;夏國泰;蔡正艷;林快樂
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D309/08
• 分類號: C07D309/08
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 王衛彬;陳卓

1.一種如式9所示的化合物：

2.一種如式9所示的化合物的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟：在有機溶劑中，將化合物8與氯化氫進行成鹽反應，得如式9所示的化合物；

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述成鹽反應中，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、異丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮和乙酸乙酯中的一種或多種；

和/或，所述成鹽反應中，所述的有機溶劑與所述化合物8的體積質量比為0.7-1.2mL/g；

和/或，所述成鹽反應中，所述的氯化氫與所述化合物8的摩爾比為(1.5-1):1；

和/或，所述的成鹽反應的溫度為0℃-60℃；

和/或，所述的成鹽反應通過以下步驟進行：所述化合物8、所述氯化氫和所述有機溶劑的混合溶液反應，反應結束后，濾出固體并干燥即可。

4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述化合物8的制備方法包括以下步驟：有機溶劑中，在有機酸及硼氫化物的存在下，將化合物7與嗎啉進行還原胺化反應，得所述化合物8；

5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述化合物8的制備方法中，所述的還原胺化反應中，所述的有機酸為甲酸、乙酸和苯甲酸中的一種或多種；

和/或，所述化合物8的制備方法中，所述的還原胺化反應中，所述的有機酸與所述硼氫化物的摩爾比為(10-40):1，例如為30:1；

和/或，所述化合物8的制備方法中，所述的還原胺化反應中，所述的硼氫化物為硼氫化鈉和/或硼氫化鉀，例如為硼氫化鈉；

和/或，所述化合物8的制備方法中，所述的還原胺化反應中，所述的硼氫化物與所述化合物7的摩爾比為(1-5):1，例如為2.98:1；

和/或，所述化合物8的制備方法中，所述的還原胺化反應中，所述的嗎啉與所述化合物7的摩爾比為(1-10):1，例如為1.2:1；

和/或，所述化合物8的制備方法中，所述的還原胺化反應中，所述的有機溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙醇和甲苯中的一種或多種，例如為二氯甲烷或乙醇；

和/或，所述化合物8的制備方法中，所述的還原胺化反應中，所述有機溶劑與所述化合物7的體積質量比為5-20mL/g，例如為7.6mL/g；

和/或，所述化合物8的制備方法中，所述的還原胺化反應的溫度為0℃-60℃，例如為室溫；

和/或，所述化合物8的制備方法中，所述的還原胺化反應的時間為5-30h，例如為9h或22h；

和/或，所述化合物8的制備方法中，所述的還原胺化反應通過以下步驟進行：體系一中，有機溶劑中，所述化合物7與所述嗎啉反應；體系二中，所述硼氫化物加入到有機溶劑和所述有機酸中反應；將所述體系一加入到所述體系二，即可，較佳地，所述硼氫化物在冰浴條件下分批加入所述溶劑和所述有機酸中，較佳地，所述體系一加入到所述體系二的方式為滴加；

和/或，所述化合物8的制備方法中，所述的還原胺化反應還包括以下后處理步驟：反應結束后，加入有機溶劑、鹽酸水溶液萃取，堿溶液洗，有機相干燥濃縮即可，較佳地，所述堿溶液為飽和碳酸氫鈉溶液，較佳地，所述有機溶液為二氯甲烷。