[發明專利]一種評估腫瘤免疫耗竭狀態的方法、裝置和存儲介質

有效

• 申請號: 202110163479.0
• 申請日: 2021-02-05
• 公開（公告）號: CN112992266B
• 公開（公告）日: 2021-09-21
• 發明（設計）人: 高志博;金皓玄;易堅;王佳茜;蘇小凡
• 申請（專利權）人: 深圳裕康醫學檢驗實驗室
• 主分類號: G16B20/00
• 分類號: G16B20/00;G16B25/00
• 代理公司: 深圳鼎合誠知識產權代理有限公司 44281
• 代理人: 彭家恩;彭愿潔

本申請公開了一種評估腫瘤免疫耗竭狀態的方法、裝置以及存儲介質，方法包括：根據受試者同一腫瘤組織樣本的轉錄組測序數據與參考轉錄組的比對結果，獲得各基因的表達量結果；提取腫瘤免疫耗竭相關基因的表達量以及用于歸一化校正的管家基因的表達量，使用管家基因的平均表達量對腫瘤免疫耗竭相關基因的表達量進行校正，利用校正后的腫瘤免疫耗竭相關基因的表達量和腫瘤免疫耗竭相關基因對應的權重系數計算免疫耗竭打分；根據所述免疫耗竭打分判斷腫瘤免疫耗竭狀態。本申請創造性地提取腫瘤免疫耗竭相關基因的表達量和管家基因的表達量計算免疫耗竭打分(IES)，實現以IES作為生物標志物評估免疫檢查點抑制劑anti?PD?(L)1的治療療效，為治療療效提供了一個數值參考依據。

技術領域

本申請涉及生物信息學技術領域，具體涉及一種評估腫瘤免疫耗竭狀態的方法、裝置和存儲介質。

背景技術

癌癥是全球最主要的非傳染性疾病之一，也是死亡率很高的一種病種。抗腫瘤靶向藥物和免疫檢查點抑制劑是目前治療癌癥較為有效的手段，目前比較公認的免疫檢查點抑制劑anti-PD-(L)1療效評估潛在生物標志物如TMB(腫瘤突變負荷)、MSI(微衛星不穩定)等都不能完全將免疫檢查點抑制劑獲益的患者有效篩選出來。近來研究指出腫瘤組織與其周圍的免疫細胞和理化特征共同組成的腫瘤微環境(tumor microenvironment,TME)對患者響應免疫檢查點抑制劑anti-PD-(L)1療法有著重要的影響。

TME中有多種免疫細胞浸潤，其中CD8+或細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic Tlymphocyte,CTL)發揮腫瘤殺傷功能，而調節性T細胞(regulatory T,Treg)減弱效應T細胞活性，促進TME的免疫抑制。通常M1型巨噬細胞分泌Th1細胞因子發揮促炎和抗瘤作用，但TME中的腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophage,TAM)為M2型，通過分泌Th2細胞因子促進血管生成和腫瘤侵襲。另一種能夠殺傷腫瘤的免疫細胞——自然殺傷細胞(natural killer,NK)，通過釋放顆粒酶和穿孔素或以其Fc段受體介導抗體依賴的細胞毒性作用殺傷靶細胞，但在TME中富集的TGF-β會抑制其殺傷活性。樹突狀細胞(dendriticcell,DC)同樣會受到TME中缺氧和炎癥環境影響削弱其抗原提呈活性。而髓系來源抑制細胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)作為TME中的免疫負調控因素，能夠抑制T細胞激活和多種免疫細胞活性。不同腫瘤的分子類型各異，但腫瘤細胞間的惡性表型相對統一，因此基質細胞類型和富集程度往往決定了TME特性，進一步影響了免疫治療的應答機制。

腫瘤免疫耗竭，一方面表現為T細胞耗竭，由于T細胞在持續性暴露于腫瘤抗原和炎癥條件下，T細胞的抑制性受體激活和效應因子缺失，導致其殺傷功能損傷，最終形成了抑制性的免疫微環境。耗竭早期T細胞IL-2的生成及殺傷能力受損，中期TNF-α缺失，而晚期T細胞中IFN-γ和顆粒酶B的產生受限。耗竭的T細胞高表達抑制性受體，包括程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT等，其中PD-1是調控T細胞耗竭的主要抑制性受體。

腫瘤免疫耗竭的另一方面為抑制性免疫細胞浸潤。在TME中具有抗腫瘤能力免疫細胞的浸潤，通常伴隨著免疫抑制性細胞的代償性增加，通過檢測單一類型細胞富集程度，無法有效體現對TME中免疫狀態的判斷，因此可通過綜合測定瘤內CD8+T細胞和Treg細胞等抑制性細胞的比例評估其預后價值。腫瘤的血管內皮富含細胞凋亡相關配體FasL，使CTL難以富集至腫瘤，而Treg細胞能夠通過高表達凋亡抑制分子c-FLIP逃避FasL介導的殺傷而得以大量聚集。如乳腺癌中CAF能夠分泌CCL5，募集高表達其受體CCR1的Treg細胞至TME中。

目前該領域內并未有準確量化腫瘤免疫抑制程度的方法，并且能夠作為生物標志物對免疫檢查點抑制劑anti-PD-(L)1的療效進行預測。其他類似的方法計算出來的腫瘤免疫耗竭程度不能或者只能在少量數據集中驗證出能夠評估免疫檢查點抑制劑anti-PD-(L)1的療效。