[發明專利]一種1-羧甲基-2-氧代-4-（3-羧甲基-3-氮雜戊酸基）氫化哌嗪的制備方法

在審

• 申請號: 202110103708.X
• 申請日: 2021-01-26
• 公開（公告）號: CN112898211A
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 曾德云;方欽虎;何小兵;楊翔;沈偉藝;張婷婷
• 申請（專利權）人: 江西司太立制藥有限公司
• 主分類號: C07D241/08
• 分類號: C07D241/08
• 代理公司: 南昌合達信知識產權代理事務所(普通合伙) 36142
• 代理人: 陳龍

本發明屬于釓貝葡胺注射液相關雜質的制備技術領域，具體涉及一種1?羧甲基?2?氧代?4?(3?羧甲基?3?氮雜戊酸基)氫化哌嗪的制備方法，反應式如下所示：本發明首次提供了釓貝葡胺注射液相關雜質1?羧甲基?2?氧代?4?(3?羧甲基?3?氮雜戊酸基)氫化哌嗪的制備方法；制備的目標化合物純度97.6％、含量96.1％，標定后可以作為釓貝葡胺注射液相關雜質的對照品。

技術領域

本發明屬于釓貝葡胺注射液相關雜質的制備技術領域，具體涉及一種1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮雜戊酸基)氫化哌嗪的制備方法。

背景技術

釓貝葡胺注射液，是一種新型的順磁性釓螯合劑，其強化程度高、具有肝臟組織特異性、較寬的成像時間窗以及高安全性，使之能進一步提高MRI對疾病的診斷及鑒別診斷能力，是一種具廣闊應用前景的新型釓類對比劑。

目前1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮雜戊酸基)氫化哌嗪(釓貝葡胺注射液相關雜質)的制備方法沒有見報道。

發明內容

本發明目的在于提供一種1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮雜戊酸基)氫化哌嗪的制備方法。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮雜戊酸基)氫化哌嗪的制備方法，包括如下步驟：

S1.以結構式如化合物(Ⅰ)所示的4-羧基-5,8,11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧雜-5,8,11-氮雜十三烷-13-酸作為起始原料，在純化水存在的條件下，經加熱降解、環合反應得到結構式如化合物(Ⅱ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮雜戊酸基)氫化哌嗪的粗品；

S2.取上述得到的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮雜戊酸基)氫化哌嗪粗品，重結晶，干燥，得到目標產物成品；

上述步驟S1和S2的反應式如下所示：

優選地，步驟S1.經加熱降解、環合反應后得到結構式如化合物(Ⅱ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮雜戊酸基)氫化哌嗪的粗品的步驟包括：先將反應溶液冷卻至室溫，再經吸附樹脂純化；

將經吸附樹脂純化后包含結構式(Ⅱ)所示化合物的收集液在50～60℃條件下減壓濃縮，將濃縮液緩慢滴加至混合溶劑中，滴加的同時攪拌溶液，使結構式(Ⅱ)所示化合物1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮雜戊酸基)氫化哌嗪松散地析出，析晶15～30min，過濾，無水乙醇洗滌濾餅，得到結構式如化合物(Ⅱ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮雜戊酸基)氫化哌嗪的粗品。

優選地，所述濃縮液與混合溶劑的體積比為1:40～50。

優選地，步驟S1.加熱降解、環合反應條件：油浴105～115℃加熱回流，反應12～20h。

優選地，結構式如化合物(Ⅰ)所示的4-羧基-5,8,11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧雜-5,8,11-氮雜十三烷-13-酸與純化水的質量比為1:10～12。

具體而言，步驟S2.重結晶的步驟包括：將結構式如化合物(Ⅱ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮雜戊酸基)氫化哌嗪的粗品按照料液比1g:6～7mL用純化水50～60℃加熱溶清；

將上述溶清后的粗品溶液緩慢滴加至混合溶劑中，滴加的同時攪拌溶液，使結構式(Ⅱ)所示化合物1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮雜戊酸基)氫化哌嗪松散地析出，析晶15～30min，過濾，無水乙醇洗滌濾餅；

其中，結構式如化合物(Ⅱ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮雜戊酸基)氫化哌嗪的粗品與混合溶劑的料液比為1g:93～94mL。