[發明專利]一種雷公藤紅素衍生物及其制備方法和醫用用途

有效

• 申請號: 202110102947.3
• 申請日: 2021-01-26
• 公開（公告）號: CN113234116B
• 公開（公告）日: 2022-02-25
• 發明（設計）人: 沈慶坤;全哲山;尚凡凡;金學軍
• 申請（專利權）人: 延邊大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61P35/00
• 代理公司: 吉林長春新紀元專利代理有限責任公司 22100
• 代理人: 陳宏偉

本發明公開一種雷公藤紅素衍生物及其制備方法和醫用用途，提供了一種新的化合物??雷公藤紅素衍生物，可抑制細胞水平HIF?1α表達，其IC50值僅為0.05μM，活性較雷公藤紅素相比提高約5倍，且毒性降低22倍；異種移植小鼠研究結果表明，本發明化合物能顯著抑制裸鼠的腫瘤生長，且無明顯毒副作用；本發明化合物的制備方法具有原料來源豐富，反應條件溫和，反應過程操作簡單，所用試劑便宜易得的優點。

技術領域

本發明公開一種雷公藤紅素衍生物，為一種新的化合物；本發明同時還提供了雷公藤紅素衍生物在治療癌癥中的醫用用途，屬于醫學醫藥技術領域。

背景技術

近年來，隨著癌癥發病率的逐年升高，全世界每年死于惡性腫瘤的病人已上升為各種死因的第二名，嚴重威脅到人類的健康。與人體健康細胞相比，腫瘤細胞具有無限增殖、快速分裂的特點，而腫瘤細胞的無限增殖往往需要大量的氧氣與營養物質。因此，缺氧成為腫瘤組織與腫瘤細胞的一種常態。這種局部的缺氧環境會促進腫瘤組織周圍新血管的生成，腫瘤組織因獲得更充足的氧氣和養料而能夠繼續無限快速的生長。在缺氧環境誘導腫瘤血管生成的過程中，缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α）是其反應過程中的關鍵性轉錄調控因子。腫瘤組織細胞中的HIF-1α在缺氧環境的誘導下持續高表達，從而使腫瘤組織中缺氧與饑餓狀態得到緩解。因此，基于HIF-1α靶點的低氧信號通路阻斷劑能高效低毒的特異性抑制腫瘤的發生和發展，現已成為抗腫瘤藥物研發的熱點。

發明內容

本發明公開一種雷公藤紅素衍生物，為一種新的化合物，該化合物表現出較強的HIF-1α抑制活性，能夠應用于抗腫瘤領域。

本發明公開一種雷公藤紅素衍生物的制備方法，具有反應條件溫和，反應過程操作簡單，所用試劑便宜易得的優點。

本發明所述的一種雷公藤紅素衍生物，其化學結構式為:

上述雷公藤紅素衍生物的命名為：

2-(quinolin-3-yloxy)ethyl(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-10-hydroxy-2,4a,6a,9,12b,14a-hexamethyl-11-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahydropicene-2-carboxylae；

簡稱：C6；分子式為：C₄₀H₄₇NO₅；分子量為：621.34。

本發明公開一種雷公藤紅素衍生物及其制備方法，具體制備步驟如下：

1）將3-羥基喹啉10 mmol、二溴乙烷30 mmol加入5 mL甲基異丁基甲酮溶液中，碳酸銫20 mmol作為催化劑，110℃下反應5 h；

2）反應完成后，用二氯甲烷以及飽和食鹽水洗滌，干燥，柱層析得鹵代物；

3）取雷公藤紅素1mmol與步驟2）所得鹵代物1.2 mmol及NaHCO₃ 3 mmol混合， N,N-二甲基甲酰胺5 mL作為溶劑，于60℃下攪拌4-6 h，TLC監測反應完全后，倒入15 mL水中，加入15 mL乙酸乙酯，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌三次，用無水硫酸鈉除去水分，減壓旋蒸除去乙酸乙酯，得到紅色油狀物用硅膠色譜法進行純化，二氯甲烷甲醇（100:1-30:1）為展開劑洗脫后即得目標產物C6。

本發明所述的C6核磁共振數據如下：