[發(fā)明專利]囊泡在制備用于治療或預(yù)防肝臟疾病藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110077923.7
• 申請(qǐng)日: 2021-01-20
• 公開（公告）號(hào): CN113209133B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 隋秉東;寇曉星;施松濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 醫(yī)微細(xì)胞生物技術(shù)（廣州）有限公司
• 主分類號(hào): A61K35/28
• 分類號(hào): A61K35/28;A61P1/16
• 代理公司: 北京市萬(wàn)慧達(dá)律師事務(wù)所 11111
• 代理人: 謝敏楠

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種誘導(dǎo)性囊泡在制備用于治療或預(yù)防肝臟疾病藥物中的應(yīng)用，所述疾病不包括硫代乙酰胺誘導(dǎo)的損傷性肝纖維化。本發(fā)明所述的誘導(dǎo)性囊泡能夠靶向肝臟，明顯地富集于肝臟，能夠維持肝穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)肝部分切除術(shù)(Partial?hepatectomy,PHx)后組織再生、預(yù)防對(duì)乙酰氨基酚(Acetaminophen,APAP)誘導(dǎo)的急性肝衰竭、預(yù)防非酒精性脂肪性肝炎、治療非酒精性脂肪性肝病(Non?alcoholic?fatty?liver?disease,NAFLD)和治療自身免疫性肝炎和肝纖維化。適用于多種類型的肝臟疾病的預(yù)防和治療，且所述囊泡可以通過(guò)皮膚和毛發(fā)排出，在體內(nèi)具有安全性，具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及囊泡在制備用于治療或預(yù)防肝臟疾病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

中國(guó)是肝病大國(guó)，因急性藥物損傷性肝衰竭、慢性脂肪肝和肝炎、纖維化等進(jìn)展所致終末期肝病患者年新增500萬(wàn)，更由于疾病肝臟的再生能力不足、健康供肝有限，肝病成為高發(fā)病率、難以治愈的疾病。因此，針對(duì)肝穩(wěn)態(tài)調(diào)控機(jī)理研究新的肝疾病防治方法和策略是亟需解決的重大醫(yī)學(xué)和科學(xué)問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了囊泡在在制備用于治療或預(yù)防肝臟疾病藥物中的應(yīng)用。其中的囊泡為誘導(dǎo)性囊泡。

本發(fā)明實(shí)施例中的IEVs為誘導(dǎo)性囊泡的簡(jiǎn)稱，可稱為誘導(dǎo)性囊泡，也可稱為誘導(dǎo)性細(xì)胞外囊泡(Induced?extracellular?vesicles,IEVs)。

發(fā)明人研究過(guò)程中，偶然發(fā)現(xiàn)，在IEVs的表面具有GalNAc糖蛋白。

在采用被認(rèn)為是較為準(zhǔn)確的標(biāo)記和檢測(cè)囊泡類物質(zhì)的方法，對(duì)IEVs在小鼠的器官/組織的分布進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)IEVs呈現(xiàn)出在肝臟中驚人的富集程度。在一些實(shí)施例中，在注射IEVs?48小時(shí)后，IEVs在肝臟中的攝取總量達(dá)到注射總量的25.7％±2.4％、平均每克肝組織攝入量達(dá)到注射平均量的16.9％±1.6％；對(duì)比骨、胰腺、牙齒、肌肉、腦和脂肪器官/組織更是分別為骨攝取總量的61.0±14.2倍、平均量的14.1±3.3倍，為胰攝取總量的133.8±24.8倍、平均量的15.8±2.9倍，為牙攝取總量的145.7±11.5倍、平均量的21.1±1.7倍，為肌攝取總量的272.5±51.0倍、平均量的39.4±7.4倍，為腦攝取總量的108.1±16.1倍、平均量的41.2±6.2倍，為脂肪攝取總量的642.3±256.7倍、平均量的54.9±22.0倍。

發(fā)明人猜測(cè)，誘導(dǎo)性囊泡的肝臟靶向特性(具體為肝細(xì)胞的攝取)可能與其表面帶有的GalNAc有關(guān)。肝細(xì)胞表達(dá)特異性的脫唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoproteinreceptor,ASGPR)，介導(dǎo)含有N-乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosaminyl,GalNAc)等殘基的糖蛋白偶合物內(nèi)吞，是其調(diào)控機(jī)體代謝的重要途徑。

可喜的是，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的研究，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)IEVs對(duì)多種肝臟疾病有很好的治療效果。一方面是IEVs對(duì)肝臟具有的治療能力，一方面是其又剛好大量富集于肝臟，使得其尤其適合治療肝臟有關(guān)的疾病。

一些實(shí)施例中，所述較為準(zhǔn)確標(biāo)記和檢測(cè)囊泡類物質(zhì)的方法為⁶⁴Cu同位素標(biāo)記追蹤法。

一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種囊泡在制備用于治療或預(yù)防肝臟疾病藥物中的應(yīng)用，所述囊泡是誘導(dǎo)性囊泡，所述疾病不包括硫代乙酰胺誘導(dǎo)的損傷性肝纖維化。

一些實(shí)施例中，所述囊泡用于制備保肝或護(hù)肝的藥物。

一些實(shí)施例中，所述藥物用于維持肝穩(wěn)態(tài)。

一些實(shí)施例中，所述藥物用于維持肝的糖代謝或脂代謝的穩(wěn)態(tài)。

一些實(shí)施例中，所述藥物用于維持肝糖原、肝乳酸、血糖、血乳酸、肝甘油三酯、肝膽固醇、血甘油三酯以及血膽固醇中的一個(gè)或多個(gè)水平的穩(wěn)態(tài)。