[發明專利]一種測定利伐沙班及其雜質的分析方法

有效

• 申請號: 202110075636.2
• 申請日: 2021-01-20
• 公開（公告）號: CN112903846B
• 公開（公告）日: 2021-12-07
• 發明（設計）人: 楊勇;趙穎
• 申請（專利權）人: 上海普康藥業有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/34;G01N30/36;G01N30/60;G01N30/74
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 宋秀蘭

本發明涉及分析化學技術領域，具體涉及一種采用高效液相色譜法分離及準確測定利伐沙班雜質的分析方法。本發明基于高效液相色譜法，采用合適的色譜條件，保證各雜質之間的分離度，對于本發明條件下難以分離的雜質N和雜質K，采用雙坡長的方式，結合兩者在兩個特定波長下的峰面積、相對于主峰的校正因子來對兩個難以分離的雜質進行準確定量。

技術領域

本發明涉及分析化學技術領域，具體涉及一種采用高效液相色譜法分離及準確測定利伐沙班雜質的分析方法。

背景技術

利伐沙班一種高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥。利伐沙班于2014年在中國上市，商品名為利伐沙班化學名稱為5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1,3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，分子式為C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，分子量為435.88，結構式如下：

批準適應癥主要有以下三種：1、用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成(VTE)；2、用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，在完成至少6個月初始治療后DVT和/或PE復發風險持續存在的患者中，用于降低DVT和/或PE復發的風險；3、用于具有一種或多種危險因素(例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發作病史)的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和體循環栓塞的風險。

利伐沙班在化學合成過程中，工藝過程中的中間體、工藝雜質、原料存放過程中產生的降解雜質及制劑工藝制備過程中也會引入相關雜質，因此對有機雜質的質量控制，對于產品本身的安全性極為重要。

利伐沙班生產過程中產的雜質較多，其中有的雜質性質相近，在液相條件下不易分離，因而對利伐沙班的質量控制帶來困難。為了保證使各雜質之間的分離度，普遍采用緩沖鹽溶液作為流動相，采用合適的色譜條件可以使利伐沙班及其各雜質之間的分離度較好。

中國專利申請CN106442831A公開了一種高效液相色譜同時檢測利伐沙班片有關物質的方法，色譜條件為：色譜柱以十八烷基鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-緩沖鹽(含磷酸鹽和離子對試劑)為流動相進行梯度洗脫，以紫外檢測器為檢測器。

中國專利申請CN107941936A公開了一種分離測定利伐沙班及其雜質的方法及應用。用于分離測定利伐沙班及其雜質的試劑組合物為：稀釋劑：乙腈-酸的水溶液；流動相A：含有甲醇和乙腈的緩沖鹽溶液；流動相B：緩沖鹽溶液和乙腈的混合液。

中國專利申請CN108152412A公開了一種用液相色譜法分離測定利伐沙班及其有關物質的方法，該方法以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，以含有緩沖鹽、離子對試劑及磷酸的水溶液和有機相混合作為流動相，通過梯度洗脫分離測定。

中國專利申請CN109142601A公開了一種分離利伐沙班中間體及其雜質的方法。用于分離利伐沙班中間體Z2及其雜質的試劑組合物為：稀釋劑：乙腈-緩沖鹽溶液；流動相A：含有乙腈的緩沖鹽溶液；流動相B：乙腈。

中國專利申請CN110057942A公開了一種利伐沙班及其制劑的有關物質的檢測方法，其是采用高效液相色譜法，選用色譜柱，以磷酸水溶液為流動相A，以乙腈為流動相B，進行梯度洗脫，檢測波長為250nm，完成有關物質的檢測。

可以看出，在利伐沙班及其相關雜志的檢測中，優選的流動相為緩沖鹽溶液，但是緩沖鹽溶液和高濃度有機相混合時有鹽析的風險，而鹽析可能導致色譜柱堵塞，且緩沖鹽溶液的配制相對成本較高，操作要求嚴格。

而且，不同工藝也會引入不同的工藝雜質，因此需要一種操作簡單、有效的利伐沙班及其雜質的測定方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種操作簡單且可以準確定量檢測利伐沙班及其雜質的分析方法。