[發明專利]一種短肽及其銅離子螯合物的醫藥用途

在審

• 申請號: 202110069816.X
• 申請日: 2021-01-19
• 公開（公告）號: CN112587650A
• 公開（公告）日: 2021-04-02
• 發明（設計）人: 侯剛;鄧明明;楊汀
• 申請（專利權）人: 中日友好醫院（中日友好臨床醫學研究所）
• 主分類號: A61K38/06
• 分類號: A61K38/06;A61K33/34;A61P11/00
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司 21107
• 代理人: 馬維駿

本發明涉及吸煙相關性呼吸系統疾病的治療領域，尤其涉及一種短肽及其銅離子螯合物在肺吸煙相關性呼吸系統疾病預防及治療中的應用。一種短肽及其銅離子螯合物在制備用于預防和/或治療吸煙相關性呼吸系統疾病的藥物中的應用，所述短肽的氨基酸序列為Gly?His?Lys。本發明中GHK短肽及其銅離子螯合物經實驗驗證，可以通過拮抗氧化應激反應及炎癥反應，進而抑制小鼠吸煙相關疾病的發生，拮抗上皮細胞間充質化抑制氣道周圍膠原沉積及氣道重塑的發生，從而抑制吸煙相關性呼吸系統疾病的發生發展。

技術領域

本發明涉及吸煙相關性呼吸系統疾病的治療領域，尤其涉及一種短肽及其銅離子螯合物在肺吸煙相關性呼吸系統疾病預防及治療中的應用。

背景技術

吸煙相關性呼吸系統疾病是一種常見的、可預防及治療的疾病，其主要病理生理學特征為肺氣腫、慢性氣道炎癥及氣道重塑，進而導致氣流受限，肺功能進行性下降，嚴重影響患者的生活質量。許多因素在肺氣腫、慢性氣道炎癥及氣道重塑的發生發展過程中起到重要作用，其中炎癥反應、氧化應激及上皮間充質轉化（epithelialmesenchymaltransition，EMT）尤為重要。目前關于吸煙相關性呼吸系統疾病的治療主要包括支氣管舒張劑、糖皮質激素、茶堿、白三烯調節劑等藥物治療，其主要以緩解癥狀，減少急性加重次數，改善運動耐力及健康狀態為主要目的，而炎癥反應、氧化應激及EMT可能成為慢阻肺治療的新的潛在靶點。繼續尋找在吸煙相關性呼吸系統疾病預防和治療中起保護性、治療性作用的新型抗氧化或抗炎制劑尤為重要。

甘氨酰-組氨酸-賴氨酸（Gly-His-Lys，GHK）是具有氨基酸序列甘氨酰-組氨酸-賴氨酸的活性三肽，是人血漿、唾液和尿液的正常成分，是一種與人白蛋白結合的結合肽，最早用于傷口愈合和抗衰老皮膚護理。GHK可能是皮膚修復的早期信號蛋白，存在于I型膠原的α2（I）鏈中，當損傷激活蛋白水解酶時，GHK被釋放到損傷部位，并發揮局部愈合作用。近年來隨著研究的不斷深入，GHK改善傷口愈合、促進組織再生以及抗炎抗氧化的能力逐漸在骨、肝臟和胃腸壁等組織中得到證實，能夠增加膠原蛋白、彈力蛋白生成，促進血管、神經生長，增強干細胞功能和促進間充質干細胞分泌營養因子。GHK是天然存在的，無毒的，并且容易與銅形成絡合物，從而提高了GHK的生物利用度，尤其是具有抗氧化和消炎功能。 GHK-Cu復合物通過多種機制發揮抗氧化功能。GHK，作為三肽單獨使用，可以猝滅與變性神經病和疾病有關的有毒脂肪酸脂質過氧化產物。銅成分作為金屬離子激活銅和鋅依賴性超氧化物歧化酶，后者可作為內源性抗氧化劑。該復合物還可以通過抑制受損組織中鐵蛋白鐵的釋放來減少氧化損傷，從而防止炎癥。在傷口愈合組織和皮膚修復中，GHK-Cu會降低促炎細胞因子的表達，例如腫瘤壞死因子（TNF）-α和轉化生長因子（TGF）-β，其由于某些刺激后的異常修復和再生而在肺纖維化肺組織中過表達。因此，GHK-Cu的抗氧化和抗炎特性使其成為治療吸煙相關性呼吸系統疾病的潛在藥物。但是，迄今為止，除本發明外尚無研究檢查GHK-Cu對吸煙相關性呼吸系統疾病的作用。

發明內容

鑒于現有技術存在的問題，本發明目的在于提供一種短肽及其銅離子螯合物新的醫藥用途，該三肽化合物在體內具有活性成分，通過抗氧化應激，抑制炎癥反應以及抑制上皮細胞間充質化，為治療吸煙相關性呼吸系統疾病藥物的研發奠定了理論基礎。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案。

一種短肽及其銅離子螯合物在制備用于預防和/或治療吸煙相關性呼吸系統疾病的藥物中的應用，所述短肽的氨基酸序列為Gly-His-Lys。

進一步地，所述吸煙相關性呼吸系統疾病包括慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、肺氣腫和吸煙相關性間質性肺疾病（smoking-related ILD，SR-ILD）等。

一種藥物組合物，包括所述的短肽及其銅離子螯合物。

進一步地，所述藥物組合物在制備用于預防和/或治療吸煙相關性呼吸系統疾病的藥物中的應用。