[發(fā)明專利]一種清熱解毒的綠原酸衍生物及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110068765.9
• 申請(qǐng)日: 2021-01-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112851576A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝天龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 謝天龍
• 主分類號(hào): C07D213/75
• 分類號(hào): C07D213/75;A61P31/04;A61P31/10
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本發(fā)明公開(kāi)了一種清熱解毒的綠原酸衍生物及其制備方法，本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成制備技術(shù)領(lǐng)域；所述衍生物的制備方法包括：在催化劑作用下，綠原酸與甲醇發(fā)生酯化，然后與2?氨基?3?乙基吡啶發(fā)生酯氨解，再與硫代乙酸雙鍵加成，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化即得綠原酸衍生物；本發(fā)明對(duì)綠原酸結(jié)構(gòu)改造，尋找到了結(jié)構(gòu)更新穎、活性更強(qiáng)的化合物，并且在清熱解毒、抗菌消炎等功效上具有顯著效果；本發(fā)明方法制備的綠原酸衍生物產(chǎn)率高、工藝過(guò)程簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率和選擇性好，具有工業(yè)應(yīng)用環(huán)境的經(jīng)濟(jì)特性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種清熱解毒的綠原酸衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

綠原酸是植物體內(nèi)在有氧呼吸過(guò)程中經(jīng)莽草酸途徑產(chǎn)生的一種苯丙素類化合物，自20世紀(jì)50年代首次從蘋果中提取成功就一直受到學(xué)者們的高度關(guān)注。研究表明綠原酸具有清熱解毒的功效，常被用在清熱解毒的中藥類制劑。但是綠原酸結(jié)構(gòu)中存在羧基，使藥物具有酸性，在口服酸性藥物時(shí)會(huì)給胃粘膜造成很大的刺激，外用時(shí)又會(huì)對(duì)皮膚造成刺激或不易透皮吸收；同時(shí)綠原酸結(jié)構(gòu)中還存在不穩(wěn)定的雙鍵，影響了綠原酸整體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，最終導(dǎo)致使綠原酸的生物活性不能被充分利用。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種清熱解毒的綠原酸衍生物，其衍生物具有式(I)分子結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供清熱解毒的綠原酸衍生物的制備方法，包括如下步驟：

(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫下將綠原酸溶解于甲醇溶液中，加入催化劑，升高溫度至60～100℃，攪拌回流反應(yīng)10～20h，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到化合物A；

(2)將化合物A溶解于有機(jī)溶劑中，加入2-氨基-3-乙基吡啶，升溫至50～80℃，反應(yīng)7～15h，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，靜置冷卻至室溫，濾液真空抽濾干燥；然后將干燥后的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器中，室溫下，緩慢滴加硫代乙酸，滴加完畢，反應(yīng)1～3h，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和氯化銨水溶液調(diào)節(jié)PH值至中性，再用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷溶液，加入無(wú)水硫酸鈉干燥，溶液減壓蒸發(fā)，所得固體經(jīng)硅膠柱洗脫層析，即得目標(biāo)化合物；

步驟(1)中，所述催化劑為氧化鋅、氯化亞錫、硫酸銅、對(duì)甲苯磺酸或二丁基二月桂酸錫；

所述催化劑的用量為綠原酸用量的1～10％；

步驟(2)中，所述有機(jī)溶劑為三氯甲烷、環(huán)己烷、苯、甲苯或四氯化碳或四氫呋喃；

所述化合物A與2-氨基-3-乙基吡啶的摩爾比為1:2.5～4.5；

所述化合物A與硫代乙酸的摩爾比為1:2～6。

根據(jù)上述制備方法的一種優(yōu)選，包括如下步驟：

(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫下將20g綠原酸溶解于甲醇溶液中，分批加入2g對(duì)甲苯磺酸，升高溫度至100℃，攪拌回流反應(yīng)20h，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到化合物A；

(2)將15.6g化合物A溶解于三氯甲烷中，加入5.1g 2-氨基-3-乙基吡啶，升溫至80℃，反應(yīng)7h，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，靜置冷卻至室溫，濾液真空抽濾干燥；然后將干燥后的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器中，室溫下，緩慢滴加8.4g硫代乙酸，滴加完畢，反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和氯化銨水溶液調(diào)節(jié)PH值至中性，再用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷溶液，加入無(wú)水硫酸鈉干燥，溶液減壓蒸發(fā)，所得固體經(jīng)硅膠柱洗脫層析，即得目標(biāo)化合物。

現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：