[發(fā)明專利]塞來昔布和鹽酸他噴他多低共熔混合物、含其的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110062171.7
• 申請日: 2021-01-18
• 公開（公告）號: CN112807315A
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郝超;楊正格;陳寅;金牮;張桂森
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇諦奇醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/635
• 分類號: A61K31/635;A61K9/14;A61K9/20;A61P29/00;A61K31/137
• 代理公司: 武漢卓越志誠知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42266
• 代理人: 戴寶松

本發(fā)明提供了一種塞來昔布和鹽酸他噴他多低共熔混合物、含其的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。該低共熔混合物包含摩爾比為(0.1～9):1的塞來昔布和鹽酸他噴他多，通過溶劑輔助研磨或溶劑溶解法制備得到，其在143±3℃熔化。相比單獨(dú)的鹽酸他噴他多或塞來昔布，低共熔混合物的熔點(diǎn)顯著下降，而且顯著改善了原先水溶性極差的塞來昔布的溶出速率和溶解度。本發(fā)明提供的藥物組合物在繼承了藥物原先的鎮(zhèn)痛、抗炎等藥理活性之外，還增強(qiáng)了該藥物組合物的藥效。同時(shí)，改善了其粉末的流動性，提高了藥物可壓性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及固體藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種塞來昔布和鹽酸他噴他多低共熔混合物、含其的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

低共熔混合物一般最常見的定義是在單一溫度下熔化的物質(zhì)的組合，該溫度低于分離化合物的熔點(diǎn)。另一種定義是在系統(tǒng)加熱過程中兩個(gè)(或多個(gè))固相之間的等溫可逆反應(yīng)，從而生成的一種單相體系。Cherukuvada,S.,Nangia,A.(2014).Eutectics asimproved pharmaceutical materials:design,properties andcharacterization.Chem.Commun.,50(8),906-923報(bào)道了低共熔混合物、共晶、固溶體等之間的區(qū)別，如附圖6所示。

兩種物質(zhì)混合時(shí)，滿足一定條件下，根據(jù)其起主導(dǎo)的分子間作用力不同，混合物可能形成共晶、低共熔混合物或固溶體。低共熔混合物的形成需要同種分子間的作用力(內(nèi)聚力，Cohesive power)與不同分子間的作用力(粘合力，Adhesive power)同時(shí)參與，其中又以同種分子間的作用力為主導(dǎo)。

低共熔混合物中化合物在短距離范圍內(nèi)仍保留其原先的晶態(tài)，但由于其他物質(zhì)的存在，在特定的比例下，結(jié)晶的過程被抑制。低共熔混合物在微觀層面保留原有的結(jié)晶形態(tài)，短距離內(nèi)表現(xiàn)為有序；在宏觀層面，長程表現(xiàn)為無序。其無序性具體的外在體現(xiàn)為熔點(diǎn)降低，溶解度、溶出速率提高等。

低共熔混合物在醫(yī)藥領(lǐng)域已經(jīng)有很長一段時(shí)間了。然而，作為一種提高難溶性藥物溶解度和溶解性的體系，他的潛力仍然未被完全挖掘。近年來，系列研究表明，通過制備低共熔混合物可以提高難溶性藥物的溶解度，溶出速率和口服生物利用度。

1995年，美國疼痛學(xué)會主席詹姆斯·坎貝爾首次提出疼痛是第五個(gè)生命體征。現(xiàn)在，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)確認(rèn)疼痛是繼血壓、呼吸、脈搏和體溫之后的“第五個(gè)生命體征”。疼痛的研究越來越受到人們的重視，目前最常用的鎮(zhèn)痛藥是非甾體抗炎藥(NSAIDs)和阿片受體激動劑。雖然取得了良好的臨床效果，但由于副作用，其臨床應(yīng)用受到限制。非甾體抗炎藥的典型副作用是胃腸道反應(yīng)，如胃潰瘍、胃出血。選擇性COX-2抑制劑作為第二代非甾體抗炎藥，在降低胃腸道副作用的同時(shí)可能影響心血管系統(tǒng)；盡管有顯著的鎮(zhèn)痛作用，阿片受體激動劑由于其潛在的濫用傾向、不良耐受性和戒斷反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到了限制。

塞來昔布(Celecoxib)，CAS號:169590-42-5,化學(xué)名:4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氫-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺，結(jié)構(gòu)如下圖所示：

塞來昔布(Celecoxib)是由美國輝瑞公司(Pfizer)開發(fā)的，全球首款選擇性環(huán)氧化酶2(COX-2)抑制劑，1999年由FDA批準(zhǔn)上市(商品名：Celebrex)。相比傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥(NSAID)，塞來昔布解決了胃腸道安全性的百年難題，可以有效緩解牙痛，急性扭傷，腰背疼痛急性發(fā)作，術(shù)后疼痛等癥狀。

鹽酸他噴他多(Tapentadol Hydrochloride)，CAS號：175591-09-0,化學(xué)名：3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)如下圖所示：