[發(fā)明專利]一種PD-L1靶向負(fù)載索拉菲尼PLGA納米制劑及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110060622.3
• 申請(qǐng)日: 2021-01-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112807447A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邱鄭;王旻;程露;劉利華;費(fèi)歡
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/69
• 分類號(hào): A61K47/69;A61K47/68;A61K31/44;A61K9/19;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y40/00;B82Y30/00
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)一種PD?L1靶向負(fù)載索拉菲尼PLGA納米制劑及其制備方法，包括PLGA、索拉菲尼、抗PD?L1單鏈抗體。其制備方法步驟：制備負(fù)載索拉菲尼PLGA納米制劑，將PLGA末端活化，加入抗PD?L1單鏈抗體進(jìn)行偶聯(lián)，將得到的PD?L1靶向負(fù)載索拉菲尼PLGA納米制劑冷凍干燥，得到PD?L1靶向負(fù)載索拉菲尼PLGA納米制劑凍干粉末。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：將難溶性小分子藥物索拉菲尼包載入高分子疏水內(nèi)核中，大大提高了索拉菲尼的水溶性。在外殼偶聯(lián)抗PD?L1單鏈抗體，使納米粒通過(guò)主動(dòng)靶向及被動(dòng)靶向，遞送至腫瘤，本發(fā)明所制備的PD?L1靶向負(fù)載索拉菲尼PLGA納米制劑具有明顯的抗肝腫瘤作用。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)，涉及一種PD-L1靶向負(fù)載索拉菲尼PLGA納米制劑及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)發(fā)生的大多數(shù)(70％至90％)原發(fā)性肝癌是肝細(xì)胞型肝癌(hepatocellular carcinama,HCC)。肝癌早期病癥隱匿，大部分患者確診時(shí)已處于中晚期，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，90％的肝癌患者需要接受藥物治療。與其他癌癥形成鮮明對(duì)比的是，HCC對(duì)全身化療具有耐藥性。因此，直到2007年，這些患者都沒(méi)有有效的全身治療方法。索拉非尼成為第一種經(jīng)證明可改善晚期HCC生存率的全身治療方法。

索拉非尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)阻斷Raf/MEK/ERK途徑和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)/血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和新生血管生成，達(dá)到雙重抗腫瘤作用。然而，索拉非尼的水溶性差，胃腸道吸收效率低，導(dǎo)致不良的藥代動(dòng)力學(xué)；此外，口服導(dǎo)致正常組織的非特異性吸收，會(huì)引起副作用，例如手足綜合征，腹瀉和高血壓。因此，迫切需要一種改善靶組織吸收并降低索拉非尼副作用的策略，以獲得更好的治療效果。

過(guò)去的二十年中，使用納米顆粒(nanoparticle,NP)遞送藥物成為癌癥治療的一種解決方案。聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)屬于合成類高分子材料，具有完全的生物降解性和生物相容性，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。將藥物封裝在PLGA納米顆粒中，可延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，減少給藥頻率并提高患者依從性。與正常組織相比，許多實(shí)體腫瘤具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征：高通透性血管和受損的淋巴引流。因此，腫瘤組織對(duì)大分子和納米載體具有相對(duì)的滲透性。直徑在200nm范圍內(nèi)的載有藥物的NPs通過(guò)滲漏的腫瘤血管導(dǎo)致的增強(qiáng)的通透性和保留反應(yīng)(EPR)效應(yīng)而沉積在實(shí)體瘤中，為被動(dòng)靶向。然而，被動(dòng)靶向只能促進(jìn)納米載體在腫瘤間質(zhì)中的有效定位，不能進(jìn)一步促進(jìn)它們被癌細(xì)胞吸收。對(duì)藥物載體進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，基于納米載體與靶細(xì)胞受體之間的特異性相互作用，可實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向。此外，受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用也可能促進(jìn)納米載體的內(nèi)化。

目前，靶向程序性死亡配體1(PD-L1)/程序性死亡受體1(PD-1)免疫檢查點(diǎn)的藥物在各種實(shí)體或血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，包括HCC，顯示出較好的抗腫瘤活性。PD-1是由活化的T細(xì)胞，天然殺傷細(xì)胞，B細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)的跨膜受體。最初發(fā)現(xiàn)PD-1在自身免疫性疾病中具有負(fù)調(diào)控功能。PD-L1是PD-1的一種配體，可以在造血和非造血細(xì)胞的表面表達(dá)。在慢性炎癥的情況下，PD-L1上調(diào)，它與PD-1的連接會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞衰竭，從而阻止自身免疫的發(fā)展。此外，PD-L1在多種腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)PD-L1/2在腫瘤細(xì)胞和瘤周細(xì)胞(LSECs、KCs、HSCs)上均有表達(dá)，臨床前模型表明，HCC腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)可能抑制肝腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞功能。早期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，將抗PD-1或抗PD-L1藥物與抗血管生成分子靶向療法聯(lián)合使用時(shí)，其應(yīng)答率和應(yīng)答持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。基于抗PD-1/抗PD-L1的聯(lián)合療法有望徹底改變HCC全身療法的前景。

因此，為解決索拉菲尼水溶性差及全身毒性的問(wèn)題，擬構(gòu)建一種包載索拉菲尼的PLGA納米粒，以改善藥物疏水性；并在表面修飾抗PD-L1單鏈抗體，通過(guò)被動(dòng)及主動(dòng)靶向?qū)⒓{米粒遞送至腫瘤，增強(qiáng)抗腫瘤作用。

發(fā)明內(nèi)容：