[發明專利]一種氟伐替尼或甲磺酸鹽的晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 202110060334.8
• 申請日: 2021-01-18
• 公開（公告）號: CN113135853A
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 賀帥;張楊;劉強;陳正霞;戴美碧;樊斌
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司;重慶藥友制藥有限責任公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48;C07C309/04;C07C303/32;C07C303/44;A61P35/00;A61K31/47
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本發明公開一種氟伐替尼或其甲磺酸鹽的晶型及其制備方法，所述氟伐替尼的晶型I具有圖1所示的特征衍射峰，所述氟伐替尼甲磺酸鹽的晶型為多晶現象，具有晶型I?VII七種晶型，其中晶型III具有圖9所示的特征衍射峰，這些晶型適應氟伐替尼甲磺酸鹽的制劑的制造過程。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種氟伐替尼或其甲磺酸鹽的晶型及其制備方法。

背景技術

肝癌是我國常見的惡性腫瘤，2017版國家癌癥中心發表資料顯示2013年我國肝癌新發36.2萬人，發病率位居全國第三；因肝癌死亡的人數達到了31.6萬人，位居第二。肝細胞癌(HCC)起病隱匿，早期癥狀不明顯，多數人就診時已失去手術時機，無論是手術、介入治療或是化療，其對肝癌的治療效果仍然不是很滿意，目前肝癌的5年生存率仍非常低。

隨著科學技術的發展，靶向藥物治療HCC應運而生，目前針對肝癌的靶點藥物主要有表皮生長因子受體(EGFR)抑制藥物、血管內皮生長因子受體(VEGFR)拮抗藥、多激酶抑制劑、PI3K/Akt/mTOR信號通路、肝細胞生長因子受體(Met)抑制劑、TGFβ受體抑制劑等。目前批準上市的靶向TKI藥物主要有索拉非尼、侖伐替尼和瑞戈非尼等。因此，治療藥物非常有限。

CN109134365公開一種具有VEGFR1～3型、成纖維細胞生長因子受體1～3型、RET、Kit以及PDGFR多靶點作用的活性化合物或藥用鹽，其化學結構式如下式I：

化學名稱：4-（2-氟-3氯-（環丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺，藥物名稱命名為氟伐替尼。該化合物活性強，為肝和腎等腫瘤患者提供一種潛在的新的治療選擇。

但本發明人研究發現，無論是氟伐替尼游離堿還是其藥用鹽，特別是甲磺酸鹽具有多晶型態，不同的晶型性質呈多態性，如穩定性、溶解性、成藥性等都不相同，必然對藥物的質量控制帶來重大的影響。因此，非常有必要研究出一種穩定且成藥性好的晶型。

發明內容

本發明的目的旨在提供一種4-（2-氟-3氯-（環丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺（如式I所示的氟伐替尼）或其甲磺酸鹽的晶型形式。

所述氟伐替尼甲磺酸鹽（也可稱為“甲磺酸氟伐替尼”，均指同一化合物）為如下式II所示的化合物，

。

本發明提供了一種氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射圖譜在2θ值為11.60±0.2°、16.72±0.2°、20.25±0.2°處具有特征衍射峰；進一步的，還包含其X粉末衍射圖譜在2θ值為8.28±0.2°、11.60±0.2°、15.42±0.2°、16.72±0.2°、20.25±0.2°、21.81±0.2°、22.36±0.2°和24.08±0.2°處有特征衍射峰。

本發明提供了一種甲磺酸氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射圖譜在2θ值為9.60±0.2°、22.49±0.2°和23.07±0.2°處有特征衍射峰；進一步的，還包含其X粉末衍射圖譜在2θ值為10.74±0.2°、16.79±0.2°、17.51±0.2°、18.50±0.2°、20.64±0.2°、20.85±0.2°、21.51±0.2°、23.73±0.2°、24.84±0.2°、26.51±0.2°、27.05±0.2°、27.88±0.2°、28.60±0.2°和29.74±0.2°處有特征峰。

本發明提供了一種甲磺酸氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射圖譜具有如圖7所示的特征衍射峰。