[發(fā)明專利]一類谷胱甘肽激活的光敏劑的制備及應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110060071.0
• 申請(qǐng)日: 2021-01-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112876445A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李昌華;張俊青;張永康
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南開(kāi)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D311/58
• 分類號(hào): C07D311/58;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明設(shè)計(jì)了一種谷胱甘肽激活的光敏劑，分別合成了氧代和硫代光敏劑(^ERA_OD_I?DNB，A_SD_I?DNB)，該光敏劑不僅在常氧條件下有良好的PDT效果，而且在乏氧條件下依然呈現(xiàn)出優(yōu)異的PDT能力。氧代光敏劑具有優(yōu)良的PDT效果和熒光發(fā)射，及優(yōu)異的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向功能。相比較于氧代光敏劑，S原子的加入使得硫代光敏劑的光敏性得到大幅度提升。與2,4?二硝基苯磺酰氯酯化之后，在可見(jiàn)光區(qū)的吸收消失，光敏性被抑制。被谷胱甘肽激活后，在可見(jiàn)區(qū)的吸收恢復(fù)，光敏性也得以恢復(fù)。本發(fā)明提供的GSH激活光敏劑，一定程度上解決了現(xiàn)有光敏劑的乏氧依賴性，以及低腫瘤特異性等技術(shù)問(wèn)題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于光動(dòng)力治療領(lǐng)域，具體涉及一種新型的GSH激活的光敏劑的制備及應(yīng)用。

背景技術(shù)

光動(dòng)力治療(PDT)是一種有效的治療癌癥的方法，它是通過(guò)產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧(ROS)，與生物物質(zhì)迅速相互作用，并導(dǎo)致細(xì)胞死亡、血管損傷等抗腫瘤作用的一種無(wú)創(chuàng)療法。然而，現(xiàn)有的絕大多數(shù)光敏劑(PSs)對(duì)氧氣強(qiáng)烈依賴，這嚴(yán)重限制了PDT的發(fā)展。除抗腫瘤缺氧特性外，光敏劑的低腫瘤選擇性也是亟待解決的問(wèn)題。為了提高反應(yīng)選擇性，開(kāi)發(fā)具有刺激反應(yīng)性的可活化光敏劑是最有吸引力的策略之一。既能保持PSs對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果又能避免或者減少對(duì)正常組織細(xì)胞光毒性的可激活型光敏劑則應(yīng)運(yùn)而生。通過(guò)調(diào)整光照時(shí)間以及照射位置可以對(duì)PDT進(jìn)行時(shí)空控制，當(dāng)PSs與腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)的特定生物分子作用以后被激活，采用光照射時(shí)才能產(chǎn)生ROS，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞。

谷胱甘肽是生物系統(tǒng)中最豐富的還原劑，在維持細(xì)胞氧化還原平衡中起著至關(guān)重要的作用。與正常組織或細(xì)胞相比，腫瘤組織中細(xì)胞GSH水平很高[1-10mM]，為篩選或激活腫瘤藥物等提供了保證。已報(bào)道的GSH激活的的有機(jī)小分子光敏劑大多數(shù)是II型光敏劑，它們僅在常氧條件下具有光動(dòng)力作用，而在低氧條件下卻具有有效的光動(dòng)力作用。因此，目前，對(duì)于在低氧條件下有效的PDT，迫切需要能夠產(chǎn)生不同ROS的PS分子。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明設(shè)計(jì)了一種GSH激活的光敏劑，分別合成了O代光敏劑(^ERA_OD_I-DNB)和 S代光敏劑(A_SD_I-DNB)，該光敏劑不僅在常氧條件下有良好的PDT效果，而且在乏氧條件下依然呈現(xiàn)出優(yōu)異的PDT能力。O代光敏劑具有優(yōu)良的PDT效果和熒光發(fā)射，及優(yōu)異的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向功能。相比較于^ERA_OD_I-DNB，S原子的加入使得A_SD_I-DNB的光敏性得到大幅度提升。該光敏劑與2，4-二硝基苯磺酰氯酯化之后，在可見(jiàn)區(qū)沒(méi)有吸收，光敏性也被抑制。當(dāng)被 GSH激活后，恢復(fù)其在可見(jiàn)區(qū)的吸收以及近紅外區(qū)的熒光發(fā)射，光敏性能也得以恢復(fù)。本發(fā)明提供的GSH激活光敏劑，一定程度上解決了現(xiàn)有光敏劑的氧氣依賴性，以及低腫瘤特異性等技術(shù)問(wèn)題。

本發(fā)明提供一種GSH激活的光敏劑，具有如式說(shuō)明書附圖1所示結(jié)構(gòu)的化合物^ERA_OD_I-DNB和A_SD_I-DNB。

本發(fā)明提供了一種GSH激活的光敏劑的制備方法，將圖7所示的化合物^ERA_OD_I與無(wú)水碳酸鉀在室溫條件下攪拌20min后，轉(zhuǎn)移至冰水浴中冷卻攪拌5min，然后在氬氣保護(hù)條件下逐滴加入2，4-二硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，TLC監(jiān)控，大約30min反應(yīng)完成，得圖1所示結(jié)構(gòu)化合物^ERA_OD_I-DNB。