[發明專利]一種4-異硫氰基-2-（三氟甲基）苯甲腈的合成方法

在審

• 申請號: 202110053260.5
• 申請日: 2021-01-15
• 公開（公告）號: CN112876391A
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 張杰;朱義勝;楊鐸;吳玉停;呂紅超;趙希偉
• 申請（專利權）人: 山東鉑源藥業有限公司
• 主分類號: C07C331/28
• 分類號: C07C331/28
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發明公開了一種4?異硫氰基?2?(三氟甲基)苯甲腈的合成方法。本發明以3?三氟甲基?4?氰基苯甲酸為起始原料，首先與疊氮磷酸二苯酯無水條件下反應生成4?異氰酸?2?(三氟甲基)苯甲腈，然與勞森試劑反應，得到化合物4?異硫氰基?2?(三氟甲基)苯甲腈。該方法合成路線簡單，一鍋法反應，反應條件溫和，后處理簡單，產品收率高(總收率≥83.9％)，易于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

恩雜魯胺(enzalutamide)是安斯泰來和Medivation共同開發的一款雄激素受體抑制劑，該藥最初于2012年8月獲得FDA批準，用于治療晚期去勢抵抗前列腺癌，商品名為Xtandi。4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈是合成恩雜魯胺的一種起始原料(參見WO2015154730、CN106164052A)，分子式C₉H₃N₂F₃S，分子量：228.19，結構式如下所示。

WO2011106570介紹了一種4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其合成路線如下所示，該方法采用3-三氟甲基-4氰基苯胺與硫光氣進行反應得目標產物。該方法使用的硫光氣為揮發性劇毒試劑，不適宜于工業化生產。

CN104710367A介紹了另一種4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈合成方法，該方法以3-三氟甲基-4氰基苯胺為原料，氮氣保護下加入氫化鈉，滴加二硫化碳后回流20h，用硝酸鉛水溶液脫硫后經柱層析純化得到目標產物，其合成路線如下所示。該方法采用二硫化碳替代硫光氣，后續過程采用硝酸鉛水溶液脫硫，生成大量的硫化鉛沉淀，操作繁瑣、收率低(約65％)，且對環境有害。

發明內容

針對上述問題，本發明提供了一種4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法。本發明以3-三氟甲基-4-氰基苯甲酸為起始原料，首先與疊氮磷酸二苯酯無水條件下反應生成4-異氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈，然與勞森試劑(2,4-雙(對甲氧苯基)-1,3-二硫-二磷雜環丁烷-2,4硫化物)反應，得到化合物4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。該方法合成路線簡單，一鍋法反應，反應條件溫和，后處理簡單，產品收率高，易于工業化生產。

本發明的技術方案是：一種4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，

1)在無水條件下，3-三氟甲基-4-氰基苯甲酸與疊氮磷酸二苯酯反應生成4-異氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈；

2)4-異氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈與勞森試劑反應，生成4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。

優選的，所述步驟1)的反應溫度為20～80℃，優選40～55℃。

優選的，所述步驟1)的反應溶劑為甲苯、三氟甲苯，優選甲苯。

優選的，所述步驟2)的反應溫度為0～80℃，優選30～40℃。

優選的，所述步驟2)的反應溶劑為甲苯、三氟甲苯，優選為甲苯。

上述合成方法，具體包括以下步驟：

1)合成4-異氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈

將3-三氟甲基-4-氰基苯甲酸與疊氮磷酸二苯酯加入到反應溶劑中，加熱至40～55℃保溫反應4～5h，反應完畢后降至室溫，得到4-異氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈溶液；

2)合成4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈