[發明專利]一組PD-1單克隆抗體及其醫藥用途

在審

• 申請號: 202110046254.7
• 申請日: 2021-01-14
• 公開（公告）號: CN114316047A
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 王振生;周漫;孫鍵;孫鍇;儲成亮;陳均勇;區日山;邱均專
• 申請（專利權）人: 東大生物技術（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;A61K39/395;A61K47/68;A61K51/10;A61P35/00;A61P37/04
• 代理公司: 蘇州市方略專利代理事務所(普通合伙) 32267
• 代理人: 朱智杰

本發明屬于腫瘤治療和分子免疫學領域；具體涉及一組抗PD?1受體的單克隆抗體及其醫藥用途。本發明通過雜交瘤技術獲得了一組在阻斷PD?1的抑制信號，從而活化人體T淋巴細胞方面有優異效果的抗PD?1單克隆抗體，并成功地對其進行了人源化改造。所述抗體在制備應用于激活和調節PD?1的作用、水平以及顯著增強機體免疫力的相關藥物，尤其是治療癌癥相關藥物方面具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明屬于腫瘤免疫治療和分子免疫學領域，涉及PD-1抗體及其用途。具體地，本發明涉及到多種PD-1單克隆抗體。

技術背景

程序性死亡受體1(PD-1)，也稱為CD279，由位于2號染色體長臂37區3帶(2q37.3)的PDCD1基因編碼，是一個55KD的跨膜蛋白(Agata,et al.,(1996),Int.Immunol.8:765-772)。PD-1是免疫球蛋白B7-CD28家族成員之一，由胞外區、疏水性跨膜區、胞內區組成，其胞內段含有免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitorymotif,ITIM)以及免疫受體酪氨酸轉換基序(immunoreceptor tyrosine-based switchmotif,ITSM)。其中，ITSM的激活與效應T細胞活性密切相關(Ishida,et al.,(1992)EMBO J11:3887-3895)。PD-1蛋白在B淋巴細胞、T淋巴細胞、自然殺傷細胞(natural killer cell,NK)、單核細胞和樹突狀細胞(dendritic cell,DC)均有表達(Duraiswamy,et al.,(2013)Cancer Res.73:6900-12)。

PD-1有兩個配體，分別為PD-L1(也稱為B7-H1、CD274)和PD-L2(也稱為B7-DC、CD273)兩者都是膜蛋白,其胞外區具有IgV樣結構域和IgC樣結構域。PD-L1廣泛表達于造血細胞、非造血細胞及腫瘤細胞等表面(Lesterhuis,et al.,(2011)Mol Immunol 49:1-3)。PD-L1被認為是PD-1的主要配體，但PD-L2對PD-1的親和力比PD-L1高2-6倍。PD-L2主要表達于抗原呈遞細胞和Th2細胞，在其它細胞中通常處于低表達狀態，因此對PD-L1與PD-1的結合一般沒有影響(Rozali,et al.,(2012)Clin.Dev.Immunol.2012:656340)。

PD-1/PD-L1信號通路的激活可導致免疫抑制性腫瘤微環境形成，使腫瘤細胞逃避機體免疫監控和清除。而阻斷PD-1/PD-L1信號通路可以逆轉腫瘤免疫微環境，增強機體內源性抗腫瘤免疫效應(Pardoll,et al.,(2012)Nat.Rev.Cancer 12:252-264)。PD-1受體通過與其配體PD-L1結合可抑制T細胞的活化增殖和細胞因子的分泌，負性調控免疫應答,并誘導T細胞的凋亡。阻斷PD-1/PD-L1信號通路可以重新激活腫瘤患者體內的T細胞，增強對腫瘤的抑制和殺傷(Wherry,et al.,(2015)Nat.Rev.Immunol.15:486-499)。研究表明,PD-1/PD-L1信號通路激活后，通過下調Akt通路活性，誘導調節性T細胞的產生并維持其功能，從而起到免疫抑制的作用(Francisco,et al.(2009)J.Exp.Med.206:3015-3029)。PD-1/PD-L1通路的信號傳導，同時需要PD-1與其配體PD-L1的結合以及MHC-抗原肽復合物與T細胞表面的TCR相互作用(Maine,et al.,(2014)Cancer Immunol.Immunother.63(3):215-224；Dai,et al.(2014)Cell Immunol.290:72-79)。