[發(fā)明專利]一種溫敏微針陣列貼片及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110040600.0
• 申請(qǐng)日: 2021-01-13
• 公開（公告）號(hào): CN112494639A
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫敏捷;吳慧;周占威;鄧越洋
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/28
• 分類號(hào): A61K38/28;A61K38/26;A61K9/70;A61K47/32;A61P3/10
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 黃欣

本發(fā)明公開了一種溫敏微針陣列貼片及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。該溫敏微針以N?異丙基丙烯酰胺（NIPAm）作為溫敏材料，采用紫外光照射將其與親水性單體共聚，通過親水性單體的引入以提高NIPAm的低臨界溶解溫度，使其更適合應(yīng)用。該微針的制備方法簡(jiǎn)單易重復(fù)，陣列結(jié)構(gòu)規(guī)整，機(jī)械強(qiáng)度良好，能夠有效穿透皮膚角質(zhì)層，使藥物通過真皮層豐富的毛細(xì)血管遞送進(jìn)入體內(nèi)，發(fā)揮藥效作用；并且該微針具有靈敏的溫度響應(yīng)性，可根據(jù)疾病嚴(yán)重程度調(diào)節(jié)溫度從而調(diào)節(jié)藥物的釋放劑量，有效避免因藥物釋放不足或過量而帶來的藥效微弱或不良反應(yīng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于蛋白多肽類藥物遞送的溫敏微針陣列貼片及其制備方法。

背景技術(shù)

糖尿病是一種以血糖升高為特征的慢性代謝紊亂疾病，是由于胰島產(chǎn)生的胰島素不足或機(jī)體無法有效利用胰島素導(dǎo)致的，目前已成為世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的非傳染性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病正影響著全球超過4.25億人，并且預(yù)計(jì)到2045年，糖尿病患者將會(huì)達(dá)到7億，而我國(guó)糖尿病患者超9700萬，糖尿病前期人群約1.5億，居世界第一。

胰島素是一種由胰島β細(xì)胞分泌的51氨基酸肽，其通過刺激肝臟和肌肉細(xì)胞從血液中吸收葡萄糖來調(diào)節(jié)血糖水平。Ⅰ型糖尿病患者需要終生進(jìn)行胰島素治療，其也常用于胰島β細(xì)胞功能減退的Ⅱ型糖尿病患者。胰島素目前主要是通過皮下注射途徑給藥，但長(zhǎng)期用藥會(huì)給患者帶來不便和疼痛感，并且可能會(huì)導(dǎo)致注射部位感染與組織壞死等，而且由于給藥劑量無法精確控制，時(shí)常因胰島素使用過量誘發(fā)急性低血糖，并伴隨致命風(fēng)險(xiǎn)，因此需要及時(shí)供給胰高血糖素。與胰島素的降糖作用相反，胰高血糖素可以促進(jìn)糖原分解進(jìn)而升高血糖。

透皮給藥方式可以避免口服給藥帶來的胃腸道副反應(yīng)和酶解，以及肝臟首過代謝，并且具有可隨時(shí)中斷給藥等優(yōu)點(diǎn)，但蛋白多肽類藥物難以穿透皮膚角質(zhì)層，因此療效甚微。陣列微針作為一種新型的透皮給藥方式，由于具有無痛、微創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)成為近年來的研究熱點(diǎn)，用于腫瘤、糖尿病等疾病的治療。其長(zhǎng)度在10-2000μm，能夠有效穿透皮膚角質(zhì)層，從而高效遞送親水性藥物和蛋白多肽類等生物大分子。微針主要分為以下4類：固體微針、中空微針、涂層微針和聚合物微針，其中聚合物微針具有生物相容性良好、給藥安全、成本低廉等諸多優(yōu)點(diǎn)，因此最具有應(yīng)用前景。

刺激響應(yīng)藥物遞送系統(tǒng)一直以來都備受關(guān)注，其通過響應(yīng)病灶部位的特定刺激或在施加的外部刺激作用下，按需釋放相應(yīng)劑量的藥物，從而有效避免因藥物過量而帶來的副作用。內(nèi)源性刺激主要包括pH、氧化還原電勢(shì)、酶活、葡萄糖濃度等；外部刺激主要有溫度、光、電場(chǎng)和磁場(chǎng)等。與內(nèi)源性刺激相比，外部刺激的優(yōu)勢(shì)在于其不需要考慮病人之間的生理差異，并且可以進(jìn)行精確的時(shí)空控制。在外部刺激中，溫度是最常被研究的刺激，以控制藥物的響應(yīng)釋放。聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAm）和其衍生物在熱響應(yīng)材料中受到了廣泛的關(guān)注，其低臨界溶解溫度（LCST）約為32℃，接近人體生理溫度，并且可以通過與親水性單體（如N-乙烯基吡咯烷酮NVP）共聚來提高其LCST，使其更適合應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種用于蛋白多肽類藥物遞送的溫敏微針陣列貼片，通過采用N-異丙基丙烯酰胺（NIPAm）作為溫敏材料，將其與親水性單體、藥物在紫外照射下共聚，制得具有溫度響應(yīng)性的溫敏微針陣列貼片，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)糖尿病等疾病的有效治療。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種溫敏微針陣列貼片，由微針陣列和背襯組成；

所述微針陣列由N-異丙基丙烯酰胺、親水性單體、光引發(fā)劑、交聯(lián)劑和藥物在紫外光照射下共聚而成；

所述背襯由親水性單體、光引發(fā)劑和交聯(lián)劑在紫外光照射下共聚而成。

進(jìn)一步地，所述親水性單體為丙烯酸、丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮，優(yōu)選為丙烯酸和N-乙烯基吡咯烷酮。