[發明專利]不飽和環胺吡啶二硫衍生物制備方法及其醫藥用途

在審

• 申請號: 202110040050.2
• 申請日: 2021-01-13
• 公開（公告）號: CN112812098A
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 艾海馬;張衛鋒;馮美香;王磊;賈曉棟
• 申請（專利權）人: 北京沃邦醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/455;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/00
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一系列不飽和環胺吡啶二硫衍生物，本發明還公開了上述化合物的制備方法及其醫藥用途。本發明首次公開了新型不飽和環胺吡啶二硫衍生物、其制備方法及用途，尤其用于治療動脈粥樣硬化疾病、心肌梗死、中風、外周動脈疾病、急性冠脈綜合征和抗血管形成手術期間的血栓形成。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一系列不飽和環胺吡啶二硫衍生物，本發明還公開了上述化合物的制備方法及其醫藥用途。

背景技術

心腦血管血栓性疾病是一種常見的疾病，近年來以冠狀動脈血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發病率呈上升趨勢，嚴重危害人類的健康，因此，對這類疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血機制中的一個關鍵環節，但血小板的黏附、聚集也是血栓形成的起始環節。因此，抑制血小板聚集藥物在治療血栓病中發揮著重要作用(Stroke,1999，30：878)。抗血小板凝集藥一直是人們研究的熱點。

由法國賽諾菲制藥公司研制開發的氯吡格雷(Clopidogrel)是目前世界范圍內應用最為廣泛的抗血小板凝集藥物。氯吡格雷是一個前體藥物。早期的體內代謝研究表明，氯吡格雷在體內經過肝臟P450酶系的兩步氧化，開環代謝產生一不飽和環胺結構的活性代謝物(如下所示)。活性代謝物與血小板表面P2Y12受體形成共價結合，通過拮抗P2Y12受體從而抑制血小板的凝集(Thromb Haemost,2000,84：89D。日本三共制藥公司和美國禮來制藥公司在氯吡格雷結構基礎上開發出了新一代抗血小板藥物普拉格雷(Prasugrel)。普拉格雷也是一個前體藥物。早期的體內代謝研究發現，普拉格雷在體內經過酯酶水解和P450酶系的氧化開環，形成一飽和環胺結構的活性代謝物，拮抗血小板P2Y12受體(Drug MetabDispos，2007，35：1096)。

2012年，法國研究者發現，氯吡格雷在體內不僅會代謝成飽和環胺結構的活性代謝物，還會通過其他酯酶代謝出少量雙鍵發生轉移的不飽和環胺結構的代謝物(Chem ResToxicol，2012，25：348)。這些不飽和環胺結構的代謝物在體內外的抗血小板活性迄今未見有文獻報道。由于氯吡格雷、DT678、2DT678和不飽和環胺吡啶二硫衍生物在體內都會代謝成H4的衍生物而在體內外起著抗血小板活性。2015年美國密西根大學陳育慶發現，氯吡格雷的活性體和3-硝基吡啶結合形成的二硫化物DT-678的藥效是氯吡格雷的10倍，但是3-硝基吡啶具有基因毒性和生殖毒性，我們設計了用吡啶、高吡啶和煙酸酯等系列衍生物代替3-硝基吡啶，不僅藥效提高到15倍，而且沒有了基因毒性和生殖毒性。

以飽和環胺代謝物為結構基礎，日本三共公司曾申請了多項專利，如W098088H、W09943648、W09943648。這些專利保護了一系列飽和環胺結構衍生物并報道了體內外抗血小板活性情況，但是對于具有不飽和環胺結構的衍生物及其抗血小板活性的研究，迄今未見有文獻報道。

發明內容

在合成飽和環胺衍生物的過程中，我們偶然得到了一系列不飽和環胺結構的吡啶二硫衍生物。在對這些化合物進行了抗血小板活性測試后我們驚奇地發現，這些不飽和環胺衍生物在動物體內呈現出較普拉格雷更為強大的抗血小板活性。因此，這類不飽和環胺衍生物值得我們進一步的研究與開發。

基于此前文獻報道的氯吡格雷和普拉格雷代謝物的結構，本發明首次公開了新型不飽和環胺吡啶二硫衍生物、其制備方法及用途，尤其用于治療動脈粥樣硬化疾病、心肌梗死、中風、外周動脈疾病、急性冠脈綜合征和抗血管形成手術期間的血栓形成。S-氧氯吡格雷參照US8,536,337B2提供的的方法進行合成；通式I、VI化合物最后一步二硫化合物的制備參照文獻進行(Tetrahedron Lett.，2005,46,3583-85；Tetrahedron，2011,67,8895-8901；有機化學，2003,23(9):1019-1021.)。

本發明的目的在于提供一種如所示的式I的化合物、藥學上可接受的鹽或溶劑化物。