[發(fā)明專(zhuān)利]馬來(lái)酸替加色羅在治療急性髓系白血病和結(jié)直腸癌中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110037295.X
• 申請(qǐng)日: 2021-01-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114762685A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-07-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳璋輝;高向偉;洪運(yùn)廣;錢(qián)宇
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 陳璋輝;高向偉;洪運(yùn)廣
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/404
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/404;A61P35/00;A61P35/02;G01N33/574
• 代理公司: 北京中知星原知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11868
• 代理人: 艾變開(kāi)

本申請(qǐng)屬于分子生物學(xué)領(lǐng)域，具體的為腫瘤治療，具體為從選現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開(kāi)的藥物中篩選獲得馬來(lái)酸替加色羅具有治療急性髓系白血病和結(jié)直腸癌的效果，通過(guò)細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，馬來(lái)酸替加色羅可以抑制急性髓系白血病細(xì)胞系和人結(jié)直腸癌細(xì)胞系的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、使細(xì)胞周期阻滯于G1期；能夠在小鼠模型中顯著延長(zhǎng)小鼠生存時(shí)間及阻礙白血病的進(jìn)展；同時(shí)，本申請(qǐng)還首次發(fā)現(xiàn)了馬來(lái)酸替加色羅是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞中的m6A識(shí)別蛋白YTHDF1的功能，即阻斷YTHDF1與含m6A修飾的RNA的結(jié)合，達(dá)到抑制下游關(guān)鍵靶基因的翻譯能力實(shí)現(xiàn)上述效果的。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于分子生物學(xué)領(lǐng)域，具體為腫瘤治療領(lǐng)域，涉及一種根據(jù)急性髓系白血病和結(jié)直腸癌特異性高表達(dá)的標(biāo)志物篩選獲得的治療藥物。具體的，本發(fā)明首次利用N6-甲基腺苷(m6A)識(shí)別蛋白YTHDF1篩選治療急性髓系白血病和結(jié)直腸癌的藥物，具體的，所述的藥物為馬來(lái)酸替加色羅(Tegaserod maleate)。

背景技術(shù)

白血病是造血系統(tǒng)的惡性克隆性疾病，根據(jù)白血病細(xì)胞的分化成熟程度和自然進(jìn)程，將白血病分為急性和慢性?xún)纱箢?lèi)。其次，根據(jù)主要受累的細(xì)胞系列，可分為急性髓系白血病(AML)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、慢性髓系白血病(CML)和慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)及少見(jiàn)類(lèi)型的白血病，如：毛細(xì)胞白血病、幼淋巴細(xì)胞白血病等。我國(guó)發(fā)病率為(3～4)/10萬(wàn)。在惡性腫瘤死亡率中，白血病居第6位(男性)和第7位(女性)，在兒童及35歲以下成人中，則居第l位。我國(guó)白血病發(fā)病率與亞洲國(guó)家相近，低于歐美國(guó)家。城市的發(fā)病率高于農(nóng)村，成人中以AML多見(jiàn)，男性發(fā)病率高于女性(1.81:1)，兒童中則以ALL較多見(jiàn)。目前，AML在60歲以下的成年患者中治愈35％至40％，在60歲以上的患者中治愈5％至15％。大多數(shù)AML患者在診斷后3年內(nèi)會(huì)發(fā)生疾病復(fù)發(fā)。

結(jié)直腸癌(Colorectal Cancer，CRC)是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均位居前列。其中，美國(guó)CRC發(fā)病率和死亡率都位于惡性腫瘤第三位，而我國(guó)CRC發(fā)病率和死亡率為第五位。早期CRC可以通過(guò)手術(shù)切除，治療效果較好，患者5年生存率可達(dá)90％以上；但目前對(duì)轉(zhuǎn)移性CRC缺乏有效的治療手段，患者5年生存率僅為10％左右。結(jié)直腸癌在機(jī)體內(nèi)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程十分復(fù)雜，臨床上多采用手術(shù)為主的綜合治療。結(jié)直腸癌化療效果受病人個(gè)體差異影響較大，但術(shù)后化療仍有改善預(yù)后的意義，且可能是很多病人唯一能得到的治療，因此針對(duì)不同靶點(diǎn)選擇靶向藥物提高結(jié)直腸癌對(duì)化療藥物的敏感性、減少無(wú)效治療，對(duì)提高病人整體生存率有很重要的意義。

最近的研究指出了mRNA甲基化在基因表達(dá)調(diào)控中的作用。在真核細(xì)胞中，一種豐富且保守的mRNA修飾是在N-6位的腺苷甲基化，即N6-甲基腺苷(m6A)。m6A是真核細(xì)胞中mRNAs豐度最高的甲基化修飾，影響了RNA生命周期的每個(gè)過(guò)程，如mRNA的穩(wěn)定性、剪接及前體miRNA加工等，同時(shí)也參與了組織發(fā)育、干細(xì)胞修復(fù)分化、DNA損傷應(yīng)答、生物節(jié)律調(diào)控和天然免疫調(diào)控等生物學(xué)過(guò)程。m6A在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體(METTL3,METTL14,和WTAP等)和去甲基化酶(FTO和ALKBH5)維持，而且m6A識(shí)別蛋白(YTHDF1/2和eIF3等)特異性識(shí)別m6A位點(diǎn)并將信息傳遞，由此構(gòu)建了一套高效有序的m6A調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。研究已確定FTO和ALKBH5可介導(dǎo)這種甲基化的可逆去除。此外，YTH結(jié)構(gòu)域家族蛋白是主要的m6A結(jié)合蛋白，可調(diào)節(jié)各種RNA代謝，包括mRNA剪接，降解和翻譯。YTHDF1，也稱(chēng)為含YTH結(jié)構(gòu)域的家族蛋白1或C20orf21，是559個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，其定位于細(xì)胞質(zhì)中。有證據(jù)表明，m6A依賴(lài)的mRNA調(diào)節(jié)在哺乳動(dòng)物中是必不可少的，并且m6A甲基化的缺陷影響多種生物過(guò)程。M6A mRNA甲基化正在成為影響多種腫瘤中癌癥發(fā)生和發(fā)展的途徑。到目前為止，許多研究證實(shí)了m6A修飾在白血病中的功能重要性，例如METTL3，METTL14，F(xiàn)TO和YTHDF2。然而，YTHDF1蛋白在A(yíng)ML和CRC發(fā)生發(fā)展中的作用仍有待探索。靶向YTHDF1蛋白篩選藥物，將為治療AML和CRC提供了一個(gè)新的切入點(diǎn)。