[發(fā)明專利]一種含有PI3K抑制劑的藥物組合物及其應用

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• 申請日: 2021-01-11
• 公開（公告）號: CN112641949A
• 公開（公告）日: 2021-04-13
• 發(fā)明（設計）人: 王曉;歐玲;王紹祥;謝守霞;黃維;唐倩;常港;劉凱
• 申請（專利權）人: 深圳市人民醫(yī)院（深圳市呼吸疾病研究所）
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/5377;A61K31/416;A61P35/00
• 代理公司: 廣州科沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 陸豐艷

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，具體涉及一種含有PI3K抑制劑的藥物組合物及其應用，所述組合物包含有效量的PI3K抑制劑、有效量的HSP90抑制劑和藥物上可接受的載體。本發(fā)明含有PI3K抑制劑的藥物組合物對食管癌、肺癌、胃癌及肝癌細胞具有顯著的治療作用，同時對正常細胞毒性較小，本發(fā)明PI3K抑制劑組合物對食管癌細胞增殖和遷移具有顯著抑制作用，同時能夠顯著升高Cleaved?PARP的表達，促進凋亡效果。本發(fā)明含有PI3K抑制劑的藥物組合物使藥物的生物利用度提高，同時能夠使藥效產生協(xié)同增效的作用，對腫瘤耐藥治療效果明顯優(yōu)于單藥使用。

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，具體涉及一種含有PI3K抑制劑的藥物組合物及其應用。

背景技術

全球癌癥狀況日益嚴重，癌癥而死亡的人數將由每年的600萬增加至1000萬。隨著生活水平的提高，飲食結構的改變，食管癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢；原發(fā)性肝癌是人類最常見的惡性腫瘤之一；肺癌為常見的惡性腫瘤，分為細胞肺癌和非小細胞肺癌。這些癌癥的治療雖然以手術為主，但由于早期患者一般無明顯癥狀，在首次被確診的癌癥患者中，很多已為中晚期，故非手術治療(如化療)在腫瘤的綜合治療中有著十分重要的地位。化療是利用化學藥物阻止癌細胞的增殖、浸潤、轉移，直至最終殺滅癌細胞的一種治療方式。

目前已上市的抗腫瘤藥物較多，如烷化劑藥物、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、免疫調節(jié)劑等，但是大多藥物普遍存在選擇性低，毒性較大，病人不耐受等缺點。隨著對腫瘤的發(fā)生發(fā)展的分子機制研究越來越清楚，分子靶向治療多種惡性腫瘤受到了廣泛的關注和高度重視。分子靶向藥物選擇性高、廣譜有效，其安全性優(yōu)于細胞毒性化療藥物，是目前腫瘤治療領域發(fā)展的新方向。

磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/絲氨酸蘇氨酸激酶(AKT)信號通路不僅調節(jié)腫瘤細胞的增殖與活化，還影響腫瘤細胞的侵襲、遷移、細胞外基質的降解以及腫瘤血管生成等。PI3K/AKT軸的擾動直接與各種疾病有關，最顯著的是癌癥、免疫疾病、炎性疾病和糖尿病。LY294002是首個合成的已知抑制PI3Kα/δ/β的小分子，是選擇性的可滲透細胞的特定PI3K抑制劑，它不僅能夠結合class I PI3Ks和其他PI3K相關的激酶，還能夠結合一些與PI3K家族無關的新型靶點，可作用于酶的ATP結合位點，且抑制自體吞噬的螯合作用。Dactolisib(BEZ235)，一種雙重的pan-class I PI3K和mTOR抑制劑，作用于p110α/γ/δ/β和mTOR。Pictilisib(GDC-0941)是目前口服生物可利用的I類PI3激酶(PI3K)抑制劑，可競爭性地與PI3K的ATP結合口袋相結合，阻止傳遞PI3K下游信號的第二信使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP 3)的形成。

熱休克蛋白(Heat Shock Protein,HSP)是在從細菌到哺乳動物中廣泛存在一類熱應激蛋白質。HSP90是一種普遍存在的分子伴侶，在真核和原核細胞中廣泛存在，負責許多致癌蛋白的穩(wěn)定和成熟。當傳統(tǒng)療法由于腫瘤基因改變導致腫瘤細胞通過分支信號通路來減少對原有藥物抑制通路的依賴性時，數量眾多的HSP90往往都直接或間接參與這些新的通路的調節(jié)。SNX-2112是目前在臨床試驗中具有抗癌特性的HSP90抑制劑，SNX-2112能夠選擇性結合到HSP90α和HSP90β的ATP結合袋中。17-AAG，是一種有效的HSP90抑制劑，抑制許多蛋白的表達，包括雄激素受體(AR)，HER2和AKT。

目前，大部分腫瘤的生物學行為并非由單一信號傳導通路所支配，而是多個信號傳導通路共同起作用的，因此聯(lián)合用藥針對多靶點進行治療將不僅旨在減少或延緩耐藥性的出現、降低毒性，而且還通過多種藥物對癌細胞殺傷的協(xié)同作用取得更好的療效。目前，沒有關于PI3K抑制劑和HSP抑制劑聯(lián)合用藥用于抗腫瘤耐藥的相關研究報道。

發(fā)明內容