[發明專利]吡咯并苯并二氮雜?類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110029646.2
• 申請日: 2021-01-11
• 公開（公告）號: CN114763356B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發明（設計）人: 馬恩龍;馬超;鄧勇;張金;王艷娟;李艷春
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學;西藏多瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明涉及醫藥技術領域，涉及吡咯并苯并二氮雜類化合物及其制備方法，及在制備抗纖維化、抗腫瘤轉移、抗腫瘤生長藥物中的應用。本發明所述的化合物及其在藥學上可接受的鹽如通式I或II所示，其中，R₁、R₂、R₃、R₄、m、n、p如權利要求書和說明書所述。本發明所述的化合物及其在藥學上可接受的鹽可以和藥學上可接受的載體或賦形劑制備在成藥物組合物。本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽及其它們的藥物組合物可以制備成片劑、膠囊、注射用溶液或安瓶、栓劑、貼劑、可吸入的粉末制劑、混懸劑、乳劑和軟膏，用于抗纖維化、抗腫瘤轉移、抗腫瘤生長。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，涉及吡咯并苯并二氮雜類化合物及其制備方法，及在制備抗纖維化、抗腫瘤轉移、抗腫瘤生長藥物中的應用。

背景技術

一、組蛋白去乙酰化酶6抑制劑

組蛋白去乙酰化酶(HDACs)是在表觀遺傳調控方面起重要作用的酶，可調節組蛋白、轉錄因子、分子伴侶和信號分子等多種蛋白質的乙酰化水平。HDAC通常與染色質的濃縮以及多種轉錄基因的沉默相關。因此，HDAC抑制劑(HDACi)可用于治療癌癥，炎癥，神經退行性疾病和代謝紊亂等多種疾病。而一般的HDACi為非選擇性或部分選擇性的抑制劑，它們通常會引起許多副作用，如疲勞、味覺障礙、惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、心臟毒性等。這些毒性作用可能與抑制劑作用于多個種型或缺乏對同種型成員的選擇性有關系。HDAC6選擇性抑制劑可通過避免多個組蛋白乙酰化誘導的全基因表達變化而顯示出較低毒性。因此，HDAC6抑制劑具有良好的研究前景。

二、抗纖維化

纖維化(fibrosis)是一個醫學概念，纖維化可發生于多種器官(肝、腎、肺、心等等)，主要病理改變為器官組織內纖維結締組織增多，實質細胞減少，持續進展可致器官結構破壞和功能減退，乃至衰竭，嚴重威脅人類健康和生命。任何原因只要能引起組織細胞損傷，均可導致組織細胞發生變性、壞死和炎癥反應，如果損傷很小，損傷細胞周邊正常實質細胞將發生增生修復，這種修復可完全恢復正常的結構和功能。然而如果損傷較大或反復損傷超出了損傷周圍實質細胞的再生能力時，間質纖維結締組織(細胞外基質)將大量增生對缺損組織進行修復，即發生纖維化的病理改變。因此本質上纖維化是組織遭受損傷后的修復反應，以保護組織器官的相對完整性。增生的纖維結締組織雖然修復了缺損，但卻不具備原來器官實質細胞的結構和功能。如果這種修復反應過度、過強和失控時，就會引起器官的纖維化和導致器官的功能下降。

TGF-β作為一類重要的細胞因子，調節多種生物學過程，包括胚胎發生，細胞分化，器官發生和免疫反應等，在纖維化發生及腫瘤轉移領域受到了廣泛的關注，是目前公認的致纖維化作用最強的細胞因子。TGF-β的來源有很多，巨噬細胞，活化的肺泡上皮細胞，內皮細胞以及成纖維細胞均可分泌。TGF-β具有3種亞型，它們具有相似的生物活性，但表達模式不同，TGF-β1是在晚期肺纖維化上皮細胞中有差異表達的亞型。在生理條件下，TGF-β1對肺形態發生和體內平衡是必要的，而異常的TGF-β1信號傳導已被證明是肺纖維化進展的中心。在TGF-β1的刺激下，細胞外基質(Extracellular?Matrix,ECM)被生成并且大量沉積。研究發現，TGF-β1導致肺纖維化的發生途徑有很多種，包括誘導上皮細胞-間充質轉化(Epithelial-Mesenchymal?Transition,EMT),對成纖維細胞直接作用以及刺激巨噬細胞等分泌其他促纖維化因子等。體外實驗證明，用TGF-β1誘導刺激成纖維細胞后，可上調組蛋白去乙酰化酶6(HADC6)和熱休克蛋白90(HSP90)蛋白的表達，而使用HDAC6特異性抑制劑后，HDAC6和HSP90表達均下降，抑制TGF-β1/Smad通路，可以阻斷肌成纖維細胞分化。這提示HDAC6抑制劑可抑制肌成纖維細胞的分化和膠原沉積，它可能是治療纖維化的一個潛在的靶向藥劑。

三、抗腫瘤轉移