[發(fā)明專利]用于治療擴張型心肌病的藥物及篩選方法及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110025260.4
• 申請日: 2021-01-08
• 公開（公告）號: CN112691193B
• 公開（公告）日: 2022-06-24
• 發(fā)明（設計）人: 汪道文;陳琛;樊佳慧
• 申請（專利權）人: 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P9/04;C12Q1/6886
• 代理公司: 武漢經世知識產權代理事務所(普通合伙) 42254
• 代理人: 邱雨家

本發(fā)明公開了一種用于治療擴張型心肌病的藥物，所述藥物的藥效成分以lncRNAZNF593?AS為藥物靶點，且通過上調表達所述ZNF593?AS起到所述治療擴張型心肌病的藥效，以及抗擴張型心肌病藥物的篩選方法及ZNF593?AS的全長序列或功能片段在制備治療擴張型心肌病藥物方面的用途。本發(fā)明具有以下優(yōu)點和效果：申請人原創(chuàng)性地在擴張型心肌病患者心臟組織中發(fā)現(xiàn)了高度保守的ZNF593?AS，ZNF593?AS主要定位于心肌細胞中，而且在擴張型心肌病患者的心肌細胞中顯著降低。之后，通過動物實驗證實上調ZNF593?AS具有改善胸主動脈縮窄術誘導的心臟擴張模型中心功能受損，心肌細胞收縮力降低和鈣離子失穩(wěn)態(tài)的作用。

技術領域

本發(fā)明涉及一種長鏈非編碼RNA（lncRNA）的新醫(yī)藥用途，更具體地說涉及l(fā)ncRNA在擴張型心肌病的診斷和預后評估和治療中的用途，屬于心血管疾病的診斷、預防和治療領域。

背景技術

心力衰竭是各種心臟結構或功能性疾病導致心室充盈及(或)射血能力受損而引起的一組復雜綜合征。盡管隨著科學研究和治療方法的進步，治療心力衰竭仍然是一個難題，在美國有超過580萬患者,全世界有超過 2300萬心力衰竭患者。2015 年全球疾病流行病學研究顯示心血管疾病占全球非傳染性疾病致死率的首位，但其五年存活率與惡性腫瘤相仿，是一個重要的公共健康問題。擴張型心肌病是不同的心血管疾病發(fā)展到終末階段的臨床綜合征，主要病理生理特點為心室充盈和射血能力受損，最后導致心室泵血功能低下，其預后不良，死亡率高，是威脅人類健康和導致醫(yī)療負擔增加的最主要病因之一，對于人口老齡化日益加重的中國來說尤為重要。擴張型心肌病在導致心力衰竭的各種心血管疾病中排在第三位，而且是心臟移植手術的首要病因。

在心肌細胞中，Ca²⁺介導的細胞膜去極化和細胞收縮聯(lián)系起來的細胞內信號轉導的過程稱為興奮-收縮耦聯(lián)。興奮-收縮耦聯(lián)是心臟力學活動的基本機制, 在這個過程中,鈣離子起關鍵作用，并且是引起心臟收縮和舒張的關鍵。細胞內游離Ca²⁺的濃度、上升速率、下降速率直接影響到心肌的收縮和舒張活動。而胞內Ca²⁺的異常是心力衰竭的發(fā)病機制的核心，是心肌收縮功能下降的主要原因。擴張型心肌病時心肌細胞中Ca²⁺的調節(jié)機制發(fā)生障礙，針對Ca²⁺調節(jié)機制的治療措施在擴張型心肌病和心力衰竭治療過程中也有廣泛的應用，這些研究也提示我們維持心肌細胞中Ca²⁺的穩(wěn)態(tài)可以作為治療心力衰竭的新靶點。

長鏈非編碼RNA是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類核苷酸序列大于200nt，具有重要調控基因表達作用的非編碼RNA。近期，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)lncRNA 在多種心血管疾病中發(fā)揮著重要作用，包括心肌代謝、心肌肥厚、心臟傳導系統(tǒng)和心臟發(fā)育等等。闡明lncRNA功能的分子機制是該領域的一大挑戰(zhàn)。近年來，越來越多的研究表明，lncRNA參與疾病過程中基因表達各種過程，包括轉錄調控、轉錄后調控和表觀調控等等。LncRNA功能可以通過順式（cis）作用，也可以通過反式（trans）作用去調節(jié)下游靶點基因的表達水平。不同亞細胞結構定位的lncRNA其作用機制是不同的。LncRNA 的胞漿胞核的定位有助于我們確定lncRNA 的作用方式。細胞核中定位的lncRNA可能通過多種機制影響基因的轉錄，包括表觀修飾，與轉錄因子的相互作用，以及影響 mRNA 加工或輸出。細胞質中分布的lncRNA的作用方式主要包括：影響 mRNA 的穩(wěn)定性，影響翻譯起始，充當競爭內源性 RNA，或影響翻譯后修飾等等。由于lncRNA在種屬之間缺乏保守性，雖然很多研究報道了長鏈非編碼 RNA 在小鼠模型中功能與作用機制，但人們對它們在人類心臟中的作用知之甚少。

發(fā)明內容

本發(fā)明人根據本領域客觀存在的問題和不足，偶然發(fā)現(xiàn)了 ZNF593-AS與擴張型心肌病發(fā)生機制之間的關系，并進一步進行分子實驗，開發(fā)出一種以ZNF593-AS為藥物靶點的抗擴張型心肌病藥物，同時進行動物實驗驗證其效果，發(fā)現(xiàn)以ZNF593-AS為藥物作用靶點、且上調表達ZNF593-AS的分子能顯著改善擴張型心肌病時的心功能受損和心肌細胞收縮力降低。本發(fā)明的技術方案如下：