[發明專利]靶向MyD88的RNAi制劑以及其用途

在審

• 申請號: 202080101422.1
• 申請日: 2020-08-13
• 公開（公告）號: CN115698287A
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發明（設計）人: 洪善宇;樸峻賢
• 申請（專利權）人: 奧利克斯醫藥有限公司
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61K31/7088;A61P27/02
• 代理公司: 隆天知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 崔炳哲

1.一種包括有義鏈和反義鏈的雙鏈RNAi誘導用核酸分子，其中，

所述有義鏈具有15nt至17nt的長度，在所述有義鏈內至少15個相鄰的核苷酸與反義鏈互補，所述有義鏈包括至少一個化學修飾；并且，

所述反義鏈選自由以下(A)至(D)組成的組中(5'→3')：

(A)P-mUGGUCUGGAAGmUmCAmC*A*mU*mU*mC,

(B)P-mUfGmGfUmCfUmGfGmAfAmGfUmCfAmC*fA*mU*fU*mC,

(C)P-mUGmGUCUmGmGmAmAmGUCAC*mA*U*U*C，以及

(D)P-mUGGfUfCfUGGAAGfUfCAfC*A*fU*fU*fC，

在上文中，*是指被硫代磷酸酯鍵修飾、m是指被2'-O-甲基取代，f是指被2'-氟取代，P是指5'-磷酸鍵。

2.一種包括有義鏈和反義鏈的雙鏈RNAi誘導用核酸分子，其中，

其中，所述反義鏈具有19nt至21nt的長度，在所述反義鏈內至少15個相鄰的核苷酸與有義鏈互補，所述反義鏈包括一個以上的化學修飾；以及

所述有義鏈選自由以下的(a)至(c)組成的組中(5'→3')：

(a)mUmGUGACUUCCAGAC*mC*mA*Lp,

(b)mUGmUGmACmUUmCCmAGmAC*mC*A*Lp以及

(c)mUGmUGAmCmUmUmCmCAGAmC*mC*A*Lp,

其中，*是指被硫代磷酸酯鍵修飾，m是指被2'-O-甲基取代，Lp是親油性部分。

3.根據權利要求1或權利要求2所述的RNAi誘導用核酸分子，其中，所述RNAi誘導用核酸分子為siRNA。

4.根據權利要求1或權利要求2所述的RNAi誘導用核酸分子，其中，所述化學修飾包括：

一個或更多核苷酸鍵被修飾為硫代磷酸酯鍵；

在一個或更多核苷酸內糖結構中的2'碳位置的-OH基被-O-甲基取代；或者

導入一種親油性部分，所述親油性部分選自由膽固醇、生育酚、硬脂酸、視黃酸、二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid；DHA)、棕櫚酸、亞油酸、亞麻酸，以及具有至少10個碳原子的長鏈脂肪酸組成的組。

5.根據權利要求1或權利要求2所述的RNA誘導用核酸分子，其中，所述RNAi誘導用核酸分子形成不對稱雙鏈結構，并且，所述反義鏈的5'端和有義鏈的3'端形成鈍端。

6.根據權利要求1或權利要求2所述的RNA誘導用核酸分子，其中，所述RNAi誘導用核酸分子抑制髓樣分化初級應答基因88的表達。

7.一種用于預防或治療老年性黃斑變性的藥物組合物，其包括根據權利要求1或2所述的RNAi誘導用核酸分子作為有效成分。

8.一種包括雙鏈siRNA的RNAi誘導用核酸分子，其抑制MyD88的表達，其中，所述雙鏈siRNA包括：具有序列號1的堿基序列(5'-UGGUCUGGAAGUCACAUUC-3')的反義鏈；以及具有序列號2的堿基序列(5'-UGUGACUUCCAGACCA-3')的有義鏈，

所述反義鏈和有義鏈彼此互補性結合，反義鏈的5'端和有義鏈的3'端形成鈍端，并且，

在所述有義鏈的3'端導入一種親油性部分，所述親油性部分選自由膽固醇、生育酚、硬脂酸、視黃酸、二十二碳六烯酸、棕櫚酸、亞油酸、亞麻酸、以及具有至少10個碳原子的長鏈脂肪酸組成的組。