[發(fā)明專利]GLYT1抑制劑的固體形式

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202080032902.7
• 申請日: 2020-04-30
• 公開（公告）號: CN113784966A
• 公開（公告）日: 2021-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: P·西格爾;J·J·高;B-S·楊
• 申請（專利權(quán)）人: 勃林格殷格翰國際有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04;A61K31/42;A61P25/18
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 封新琴

本發(fā)明揭示甘氨酸運輸?shù)鞍?1(GlyT1)的抑制劑的固體形式。本發(fā)明亦是關(guān)于制造該等固體形式的方法、包含該等固體形式的藥物組合物及其用于對利用甘氨酸運輸?shù)鞍?1的抑制劑治療有反應(yīng)的醫(yī)學(xué)病況的用途。

【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明是關(guān)于甘氨酸運輸?shù)鞍?1(GlyT1)的抑制劑的固體形式。本發(fā)明亦是關(guān)于制造該等固體形式的方法、包含該等固體形式的藥物組合物及其用于對利用甘氨酸運輸?shù)鞍?1的抑制劑治療有反應(yīng)的醫(yī)學(xué)病況的用途。

【先前技術(shù)】

精神分裂癥是進(jìn)行性及破壞性精神疾病，其特征在于突發(fā)性陽性癥狀(例如妄想、幻覺、思維障礙及精神病)及持續(xù)性陰性癥狀(例如情緒淡然、注意力受損、社交退縮及認(rèn)知損害)(Lewis DA及Lieberman JA,2000,Neuron,28:325-33)。

精神分裂癥的假說是于1960年代中期提出，該假說是基于麩氨酸鹽系統(tǒng)被諸如苯環(huán)利定(phencyclidine，PCP)等化合物及為麩氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的非競爭性拮抗劑的相關(guān)藥劑(氯胺酮(ketamine))阻斷而引發(fā)的擬精神病行為。令人感興趣的是，在健康志愿者中，PCP誘發(fā)的擬精神病行為并入陽性及陰性癥狀以及認(rèn)知功能障礙，因而極類似于患者的精神分裂癥(Javitt DC等人，1999,Biol.Psychiatry,45:668-679；亦參見Jentsch及Roth,1999,Neuropsychopharmacology 20:201-225)。因此，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的NMDA受體神經(jīng)傳遞提供了開發(fā)用于精神分裂癥以及與NMDA-受體及/或麩氨酸功能障礙有關(guān)的其他神經(jīng)及精神疾病的新穎治療方法的機(jī)會。NMDA-受體是由兩個NR1及兩個NR2子單元的組合組成的配體閘控離子通道，且需要同時結(jié)合NR2子單元處的麩氨酸鹽及NR1子單元處作為共激動劑的甘氨酸才被啟動(Johnson及Ascher,1987,Nature 325:529-531)。增強(qiáng)NMDA受體活性之一種策略是通過抑制GlyT1使突觸NMDA受體局部微環(huán)境中的甘氨酸濃度升高(Bergeron R.等人，1998,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:15730-15734)。實際上，利用直接甘氨酸位點激動劑D-絲氨酸及原型GlyT1抑制劑肌氨酸(其增加突觸間隙中的甘氨酸)進(jìn)行的臨床研究已證實用于治療精神分裂癥的陰性癥狀及較小程度的陽性及認(rèn)知癥狀之一些效能(Tsai等人，2004,Biol.Psychiatry 44:1081-1089；Lane等人，2005,Biol.Psychiatry 63:9-12)。最近，已報道在臨床II期試驗中作為市售抗精神病藥的輔助治療所測試的GlyT1-抑制劑RG1678關(guān)于精神分裂癥患者的陰性癥狀的臨床效能(Umbricht等人，2011,Schizophr.Bull.37(Suppl.1):324)。

已在文獻(xiàn)中報道不同GlyT1-抑制劑在用于精神分裂癥的陽性及陰性癥狀以及若干記憶任務(wù)的各種動物模型/測試中的效能。(Depoortere等人，2005,Neuropsychopharmacology 30:1963-1985；Boulay等人，2008,Pharmacol.Biochem.Behav.91:47-58,Karasawa等人，2008,Behav.Brain Res.186:78-83；Shimazaki等人，2010,Psychopharmacology 209:263-270；Kinney等人，2003,J.Neurosci.23:7586-7591)。