[發明專利]用于制備氟維司群3-硼酸的方法

在審

• 申請號: 202080015029.0
• 申請日: 2020-03-11
• 公開（公告）號: CN113439086A
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發明（設計）人: 毛羅·加博爾迪;克里斯蒂娜·曼富圖;馬里奧·迪·吉科莫
• 申請（專利權）人: 法瑪比奧斯股份有限公司
• 主分類號: C07J51/00
• 分類號: C07J51/00
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 宋融冰

本發明涉及一種用于制備氟維司群3?硼酸的方法，其包括將式(IV)化合物轉化為式(III)化合物。式(III)的中間體也構成了本發明的一部分。獲得了高純度的氟維司群3?硼酸。

技術領域

本發明涉及一種用于制備氟維司群衍生物、特別是氟維司群-3硼酸的方法，以及用于其制備的中間體。

背景技術

氟維司群是一種選擇性雌激素受體下調劑(SERD)，其能夠競爭性和可逆地結合所述受體，導致其下調和降解。

氟維司群首先于2002年在美國然后于2004年在歐洲被批準為商標的藥物。它被指定為單一療法以用于在先前未用內分泌療法治療或患有從抗雌激素療法中復發的疾病的絕經后女性中治療雌激素受體陽性、局部晚期或轉移性乳腺癌，以及與帕博西尼聯合用于在先前接受了內分泌療法的女性中治療激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌。

已知氟維司群在口服施用時會發生快速的O-葡萄糖醛酸化和O-硫酸化，產生無活性的水溶性II階段極性代謝物。代謝失活和高清除率使得氟維司群很難或不能被靶組織利用。

因此，由于其口服生物利用度差，氟維司群需要通過肌肉內注射施用。

最近，已開發出一種氟維司群衍生物氟維司群-3硼酸，其中3位的羥基已被硼酸基團替代，以防止早期代謝失活。這種變化在保持賦予其SERD特性的類固醇部分不變的同時，減少了氟維司群的代謝失活，從而使其在口服后也具有生物可利用度(Jiawang Liu等,“Fulvestrant-3Boronic Acid(ZB716):An Orally Bioavailable Selective EstrogenReceptor Downregulator(SERD)”J.Med.Chem.2016,59,8134-8140)。

氟維司群-3硼酸，CAS化學名稱((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羥基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亞磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3-基)硼酸，是式(I)的化合物：

在國際專利申請WO2016004166中首次描述。

本領域已知的所有制備氟維司群-3硼酸的方法都使用難以處理和純化的中間體，并導致多種缺點。

特別地，在文獻(J.Med.Chem.2016,59,8134-8140)中，已知一種制備氟維司群-3硼酸的方法(方案I)，包括用三氟甲磺酸酐使17-乙?；鵖-脫氧氟維司群酯化，得到相應的三氟甲磺酸酯(2)，其然后在乙酸鈀(II)和三環己基膦的存在下與雙(頻哪醇合)二硼反應，得到3-頻哪基硼酸酯(3)。在堿性條件下除去17-乙酰基后，將脫乙酰硼酸酯(4)用間-氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化得到最終產物，為無色晶體。

方案I

然而，由于硼酸酯(3和4)是油狀物，其難以分離并且需要復雜的純化步驟，這會降低最終產品的總產率和純度。此外，酯4在色譜條件下不穩定并導致形成變化量的其他不需要的產物，從而導致產率損失。

因此，仍然需要克服已知方法的缺點的用于合成氟維司群-3硼酸的改進方法。

發明內容

本發明的目的是通過形成17-乙?；鵖-脫氧氟維司群3-三氟硼酸鉀(簡稱氟維司群3-三氟硼酸鉀)來制備氟維司群-3硼酸的方法?；衔锓S司群3-三氟硼酸鉀是本發明的又一目的。

附圖說明

圖1：氟維司群3-三氟硼酸鉀的XRPD譜。

圖2：氟維司群3-三氟硼酸鉀的¹H NMR譜。