[發明專利]腺相關病毒對CLN3多核苷酸的遞送

在審

• 申請號: 202080014802.1
• 申請日: 2020-02-04
• 公開（公告）號: CN113646436A
• 公開（公告）日: 2021-11-12
• 發明（設計）人: K·邁爾;B·K·卡斯帕;K·福斯特
• 申請（專利權）人: 全國兒童醫院研究所;俄亥俄州創新基金會
• 主分類號: C12N15/86
• 分類號: C12N15/86;C07K14/47;C07K14/435
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 任曉華;彭昶

本公開涉及對蠟樣脂褐質沉積癥神經元3(CLN3)多核苷酸的重組腺相關病毒(rAAV)遞送。本公開提供了rAAV和使用所述rAAV對神經元蠟樣脂褐質沉積癥或CLN3?巴藤病進行CLN3基因療法的方法。

本申請要求于2019年2月4日提交的美國臨時專利申請第62/800,911號的優先權，所述美國臨時專利申請通過引用整體并入本文。

通過引用對序列表的并入

本申請含有作為公開的單獨部分的計算機可讀形式的序列表(文件名：53576_SeqListing.txt；26，705字節-于2020年1月31日創建的ASCII文本文件)，所述申請通過引用整體并入本文。

技術領域

本公開涉及對蠟樣脂褐質沉積癥神經元3(CLN3)多核苷酸的重組腺相關病毒(rAAV)遞送。本公開提供了rAAV和使用rAAV用于神經元蠟樣脂褐質沉積癥(NCL)或CLN3-巴藤病的CLN3基因療法的方法。

背景技術

神經元蠟樣脂褐質沉積癥(NCL)是一組嚴重的神經退行性疾病。

CLN3基因的突變導致幼年NCL或CLN3-巴藤病(Kitzmü等人，《人類分子遺傳學(Human Molecular Genetics)》2008；17(2)：303-312；Munroe等人，《美國人類遺傳學雜志(Am J Hum Genet.)》1997；61：310-316)，也被稱為Spielmeyer-Sjogren-Vogt病。突變干擾溶酶體貯積清除過程。此時，已經描述了67種引起疾病的突變。然而，85％的患者是1.02kb缺失的純合子，導致外顯子7和外顯子8的缺失。在患者中發現的CLN3突變主要導致蛋白質(battenin)的豐度或功能降低。

CLN3-巴藤病的典型發病年齡在4歲到7歲之間，具有潛在的但快速進展的視力喪失。患有幼年NCL的兒童在數月內從視力正常變為失明，但在若干年之后可以維持明暗感知。認知和運動衰退通常在接下來(7歲到10歲)伴隨行為問題，如好斗性(8歲到10歲)，并且然后癲癇發作(10歲到12歲)。帕金森氏病(Parkinsonian)的特征發展在11-13歲之間。在疾病的后期階段，已經報道了個體中的心臟傳導異常。在患有CLN3-巴藤病的個體中存在高表型變異性，但是所有患者都具有共同的低視力或進行性失明。此外，已經在82名患者中驗證的統一巴藤病評定量表(UBDRS)的物理分量表示出了每年穩定并且可測量的下降2.86點(2.27-3.45，p＜0.0001)。從癥狀發作到壽命結束，平均存活期通常為15年。

CLN3-巴藤病的治療措施范圍廣泛，旨在努力減輕疾病。這些包含如靶向AMPA受體的EGIS-8332和他侖帕奈(talampanel)等藥物療法；允許通讀過早停止突變的藥物；有助于分解積累的存儲材料(半胱胺酒石酸氫鹽(cystagon)/半胱胺(cysteamine))的藥物；以及甚至免疫抑制療法(霉酚酸酯(mycophenolate)、潑尼松龍(prednisolone))。還評估了酶替代和干細胞療法。雖然已經研究了許多治療方法，但很少有人在臨床環境中進行評估。沒有可用于減緩進展或治愈疾病的方法。患者和家屬依靠治療來改善癥狀和姑息治療。