[發明專利]化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料藥中的用途

在審

• 申請號: 202080002479.6
• 申請日: 2020-01-08
• 公開（公告）號: CN112154140A
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發明（設計）人: 王如勇;葉一章;龔軒;張風森;王中紅;李丹丹;傅月理;馮巖;康心汕
• 申請（專利權）人: 福建海西新藥創制有限公司;康心汕
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27
• 代理公司: 天津盛理知識產權代理有限公司 12209
• 代理人: 趙瑤瑤

本申請提供一種式III化合物，還提供其用于合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料藥中的用途以及合成方法。本申請所述方法涉及的原料廉價易得，可制備出高光學純度的布瓦西坦原料藥，避免了手性拆分和繁瑣的分離提純步驟，降低了成本，更加適合于工業生產。

技術領域

本發明涉及原料藥合成領域，具體涉及到布瓦西坦(Brivaracetam)中間體及原料藥的合成。所提供的信息僅意圖于幫助讀者進行理解。所提供的信息和所引用的參考文獻都不是對本發明現有技術的承認。所引用的每一參考文獻全部并入本文并可用于任何目的。

背景技術

布瓦西坦(Brivaracetam)屬于第3代抗癲癇藥物，是一種新型的突觸囊泡蛋白2A(SV2A)高親和性配體，同時對電壓依賴性鈉離子通道亦有一定的抑制作用。2016年，布瓦西坦獲得FDA批準用于治療癲癇發作，研究結果表明布瓦西坦對于全身性癲癇發作具有較好的療效。

布瓦西坦的合成文獻及專利報道了多條合成路線，現總結如下：

比如，原研專利CN1882535A公開了一種布瓦西坦的制備方法，合成路線如下：

該合成路線最終得到的是布瓦西坦及其非對映異構體(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的混合物，需在25±2℃溫度下，采用(CHIRALPAK AD 20μm)手性固相、正己烷/乙醇(45/55,V/V)為洗脫劑，通過色譜分離上述混合物，才能得到純度較高的布瓦西坦，分離效率低，生產成本高，且第二步用到催化氫化，對合成的設備要求較高。

Benoit M.(J.Med.chem.2004,47,530-549)提供了布瓦西坦的另一種合成路線，該制備方法同樣要采用手性色譜柱分離布瓦西坦及其非對映異構體：

該方法得到的布瓦西坦粗品需要通過硅膠柱分離后才能進行結晶分離得到布瓦西坦，且高效液相色譜分析發現純度在83-88％，雜質含量較高。

WO2007065634A1提供了制備布瓦西坦的另一種合成路線，其中需要使用價格較為昂貴的金屬催化劑RuCl₃，而且該制備方法同樣要采用手性色譜柱分離布瓦西坦及其非對映異構體。

CN106365986A提供了制備布瓦西坦的另一種合成路線，該路線比較新穎，ee值較高，且成本低廉，但中間體紫外吸收比較弱，檢測及質量控制困難，且多個中間體為液體，需要用到減壓蒸餾，對設備要求較高。

綜合以上已知的合成方法，大部分所包括的中間體沒有紫外吸收，且多為液體，提純困難，檢測及質量控制困難，或者合成成本較高，或者需要通過特殊設備來完成異構體柱層析來分離純化，都不適合大規模工業化生產。為了克服已報道路線中存在的問題，本發明的目的是提供一種如式III的化合物的制備方法，并用于合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料藥中的用途。該方法實現了創造性的突破，其合成路線短、原料易得、工藝簡單，中間體的檢測和質量控制簡便易行，與現有的合成工藝對比，有非常明顯的成本優勢和工藝優勢，非常適合于布瓦西坦(Brivaracetam)原料藥的工業生產。

發明內容

本發明提供一種如式III的化合物，該化合物可應用于制備布瓦西坦(Brivaracetam)原料藥。

一種用于制備布瓦西坦(Brivaracetam)的化合物，所述化合物具有式III的結構：

其中，