[發明專利]一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯中間體棕櫚酸酰氯的制備方法

在審

• 申請號: 202011621714.6
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN112812005A
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 韋家華;劉玉
• 申請（專利權）人: 海南海神同洲制藥有限公司
• 主分類號: C07C51/60
• 分類號: C07C51/60;C07C53/42
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 歐陽石文;張函

本發明提出一種極為簡便的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯中間體棕櫚酸酰氯的制備方法，該法包括以下步驟：將棕櫚酸、苯和氯化亞砜混合攪拌，以0.5～1℃/min的速率升溫至70～80℃后保溫反應，分離得棕櫚酸酰氯。本發明僅需將棕櫚酸、苯和氯化亞砜混合攪拌，以0.5～1℃/min的速率升溫至70～80℃后保溫反應即可得到棕櫚酸酰氯。該工藝在未添加反應助劑的情況下即可有效提高反應速率，縮短反應的時間，減少反應物氯化亞砜的用量。

技術領域

本發明涉及藥物制備技術領域，具體涉及一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯中間體棕櫚酸酰氯的制備方法。

背景技術

棕櫚酸酰氯，又名十六碳酰氯，無色或淡黃色透明油狀液體，能與乙醚、丙酮等有機溶劑混溶，在乙醇和水中分解。用于醫藥、農藥、表面活性劑的中間體和有機合成原料，用于制備鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。棕櫚酸酰氯的制備方法主要包括三氯化磷或五氯化磷反應法、氯化亞砜法。三氯化磷或五氯化磷反應法反應轉化率雖然較高，但反應后殘余大量固態三氯化磷或五氯化磷及相關磷化物，導致分離棕櫚酰氯難度較大，且副產物會對裝置產生嚴重的腐蝕，在工業中應用較少。氯化亞砜法是由棕櫚酸與氯化亞砜反應生成，脫除尾氣二氧化硫及氯化氫，反應產物經減壓蒸餾后制得棕櫚酸酰氯。氯化亞砜法具有反應條件溫和的優點，應用比較廣泛。但其也存在一些不足，例如反應速率較慢，反應不完全，反應物氯化亞砜需要過量添加等，為此，該法常常需要添加有機胺催化劑進行催化。

劉艷玲在《磷脂酰絲氨酸中間體的制備研究》(碩士論文，生物工程，南京工業大學2013)中提出“通過研究棕櫚酰氯的合成，得出棕櫚酰氯的反應條件：棕櫚酸與氯化亞砜的最佳投料比是1∶2。反應溫度為65℃，攪拌反應3h，棕櫚酰氯的收率達到97.9％”，該方法雖然收率較高，但是攪拌反應時間較長，氯化亞砜的投料量較大。專利申請CN201010203822.1提出一種棕櫚酰氯的制備方法，該方法是以棕櫚酸與二氯亞砜在有機胺催化劑的作用下，在磁力攪拌反應釜中，于60～75℃下反應0.5～2小時，制得所述的棕櫚酰氯。該法需要借助有機胺催化劑改善其反應速率。

發明內容

鑒于現有技術的不足，本發明提供一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯中間體棕櫚酸酰氯的制備方法。

本發明方案包括以下方面：

一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯中間體棕櫚酸酰氯的制備方法，包括以下步驟：將棕櫚酸、苯和氯化亞砜混合攪拌，以0.5～1℃/min的速率升溫至70～80℃后保溫反應，分離得棕櫚酸酰氯。

優選的，棕櫚酸、苯和氯化亞砜的配比為棕櫚酸60～66重量份、苯27～30體積份、氯化亞砜35～50重量份，當重量計量單位為g時，體積計量單位為mL。

優選的，混合攪拌速度為50～100rpm。

優選的，制備過程中還加入反應助劑，所述反應助劑選自棕櫚酸鈉、無水乙酸，和/或2-乙基己酸鈣。

優選的，所述鹽酸克林霉素棕櫚酸酯中間體棕櫚酸酰氯的制備方法，包括以下步驟：將棕櫚酸、苯、氯化亞砜、棕櫚酸鈉和無水乙酸混合攪拌，以0.5～1℃/min的速率升溫至45～50℃，加入2-乙基己酸鈣，繼續以0.5～1℃/min的速率升溫至70～80℃后保溫反應0.5～5h，分離得棕櫚酸酰氯。

優選的，所述鹽酸克林霉素棕櫚酸酯中間體棕櫚酸酰氯的制備方法，包括以下步驟：將棕櫚酸、苯、氯化亞砜、棕櫚酸鈉、無水乙酸、2-乙基己酸鈣混合攪拌，以0.5～1℃/min的速率逐漸升溫至70～80℃后保溫反應0.5～5h，分離得棕櫚酸酰氯。

優選的，棕櫚酸、苯、氯化亞砜、棕櫚酸鈉、無水乙酸和2-乙基己酸鈣的配比為棕櫚酸60～66重量份、苯27～30體積份、氯化亞砜35～50重量份、棕櫚酸鈉0.001～0.002重量份、無水乙酸0.003～0.005重量份、2-乙基己酸鈣0.1～0.2體積份，當重量計量單位為g時，體積計量單位為mL。