[發明專利]一種使血管自生內源性支架的藥物洗脫球囊及其制備方法

有效

• 申請號: 202011618773.8
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN113144296B
• 公開（公告）日: 2023-06-16
• 發明（設計）人: 張海軍;周超
• 申請（專利權）人: 山東瑞安泰醫療技術有限公司
• 主分類號: A61L29/02
• 分類號: A61L29/02;A61L29/08;A61L29/16
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本發明提供一種使血管自生內源性支架的藥物洗脫球囊及其制備方法。采用硫源與銅源制備不同粒徑的硫化銅納米顆粒(CuS?NPs)，并且在CuS?NPs表面修飾聚多巴胺層（PDA）,利用PDA的非共價鍵自聚在聚多巴胺層表面負載藥物，制備一種可實現近紅外光熱治療的載藥硫化銅納米粒子，將上述藥物硫化銅納米粒子分散到水溶性分散劑中形成載藥涂層材料。使用超聲噴涂法將載藥涂層材料噴涂到球囊表面，將球囊真空干燥，既得到含有不同粒徑藥物的藥物洗脫球囊導管。本發明優點在于：在球囊介入過程同時，通過體外近紅外光刺激，促進硫化銅納米顆粒離子共振，釋放至靶血管病變處，減少泡沫細胞的生成，同時促進靶病變膠原沉積，在血管壁固化，形成內源性自體血管支架。同時硫化銅納米粒子釋放銅離子，即可促進血管的再生，又能發揮抗菌效應，有效降低手術感染細菌的幾率。

技術領域

本發明涉及醫療器械領域。具體涉及一種使血管自生內源性支架的藥物洗脫球囊及其制備方法。

背景技術

動脈粥樣硬化（AS)是一種慢性炎癥性和代謝性疾病，是引起多種心腦血管疾病的病理生理基礎和主要原因，具有較高的致殘率和死亡率。幾年來，有關AS的治療不斷取得突破性進展，抗血小板、他汀類藥物及介入治療（PCI)的廣泛應用極大的促進了AS患者的預后。然而，逆轉及穩定斑塊仍是目前最棘手的基礎和臨床問題，需要開發更為有效的手段及藥物治療動脈粥樣硬化性疾病。AS早期的關鍵事件是膽固醇和甘油三酯在血管平滑肌細胞(VSMCs)和單核/巨噬細胞中的積聚，導致泡沫細胞的形成。

光熱治療作為癌癥治療的重要治療手段，已經得到廣泛關注。光熱療法是指將納米材料作為光熱劑，利用其光熱轉換效率和生物相容性的優勢，增加腫瘤細胞對納米材料的攝取，在外源激光照射下，將光能轉化為熱能，利用高溫使細胞膜松動，改變細胞膜的通透性。此外，高溫還可造成DNA雙鏈的斷裂和蛋白質變性，導致細胞發生不可逆的損傷，并最終摧毀腫瘤組織。其中，常作為催化劑的硫化銅納米粒子可以實現光熱轉化和光動力治療。在808nm近紅外光照射下，產生熱量和活性氧簇有效地作用于腫瘤細胞，顯著減少腫瘤體積。光熱治療現已有報道應用于動脈粥樣硬化疾病中，結果顯示硫化銅納米顆粒通過光熱激活TRPV1信號通路，進而減少泡沫細胞的生成，減輕動脈粥樣硬化。

同時，硫化銅納米顆粒釋放銅離子，可誘導生長因子的表達，提供有利于血管內皮細胞生長的微環境，能促進膠原沉積和血管再生。此外，銅離子是人體健康不可缺少的微量營養素，對于血液、中樞神經和免疫系統，頭發、皮膚和骨骼組織以及腦和肝、心等內臟的發育和功能有重要影響。銅離子還具有殺菌作用，主要通過與帶負電的微生物膜牢固吸附，使蛋白質凝固，破壞細胞合成酶的活性，造成細胞喪失分裂增殖能力而死亡，如含銅的317L不銹鋼對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌表現出良好的抗菌性能，有效抑制炎癥反應。科學家發現在近紅外光照射下，會增強硫化銅納米晶在生理環境中釋放一價銅離子，與周圍生物環境相互作用發生氧化還原反應，產生電子轉移，從而體現出光動力治療特性。

聚多巴胺（polydopamine,PDA）是一種內源性含氮有機化合物，由于表面存在大量羥基基團，可以提升藥物的親水性能和生物相容性。此外，在弱堿性的環境下，可以發生自聚行為，這種自聚產物可以附著在絕大多數固體材料的表面。

經皮冠狀動脈介入術（PCI）植入藥物洗脫支架（DES）是目前治療冠心病的主要手段之一。但藥物洗脫支架植入后仍有約5%的支架內再狹窄發生率，且由于自身結構、尺寸限制，在部分分叉病變、小直徑冠脈血管（＜2.5mm）病變處的應用往往受到局限。藥物洗脫球囊（DEB）因其可通過短暫接觸的方式對靶血管組織進行局部給藥，藥物對靶部位的覆蓋程度高，且不會有植入物埋植體內，而得以廣泛應用。然而目前藥物洗脫球囊將抗增生藥物直接暴露于血液，無法避免藥物涂層在到達病變部位之前被溶解、沖刷損失在血液中，生物利用度較低，藥物釋放靶向性差。