[發明專利]N-2-嘧啶基-3-氟吲哚類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202011603313.8
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112574180B
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發明（設計）人: 朱勍;王磊
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61P25/24;A61P25/16
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟

一種式(I)所示的N?2?嘧啶基?3?氟吲哚類化合物的制備方法，所述的方法包括以下步驟：以乙腈溶劑為反應介質，加入式(III)所示N?2?嘧啶基吲哚類化合物、selectfluor、CuI和光催化劑，在藍光照射下室溫反應2～5h，反應完全后，所得反應混合物經后處理得到式(I)所示的N?2?嘧啶基?3?氟吲哚類化合物。該類化合物是一種具有顯著抑制單胺氧化酶活性的抑制劑類化合物，特別是I?2和I?3對MAO?A具有較高選擇性，為抗抑郁，抗帕金森類藥物篩選提供了研究基礎。本發明利用光催化劑，在藍光照射和室溫下進行反應，反應條件溫和、位點選擇性高，反應高效，綠色，環保，反應收率可達到85％。

技術領域

本發明涉及一種N-2-嘧啶基-3-氟吲哚類化合物及其制備與應用。

背景技術

單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)是人體內天然存在的一種酶，它能夠催化單胺類物質進行氧化脫氨反應。人體內含有兩種單胺氧化酶：單胺氧化酶A和單胺氧化酶B。單胺氧化酶抑制劑則能夠通過抑制單胺氧化酶的對單胺類物質的氧化活性，從而達到減輕或者消除由各種原因引起的單胺類物質減少或單胺氧化酶活性過高導致的疾病。

單胺氧化酶抑制劑主要分為三種，第一種，非選擇性單胺氧化酶抑制劑，它可以同時抑制單胺氧化酶A和單胺氧化酶B，本類藥物主要有苯異丙肼、苯乙肼、異卡波肼和反苯環丙胺等，其中苯異丙肼作為第1個抗抑郁癥藥物，于1957年試用于抑郁癥患者并獲得成功。第二種，單胺氧化酶A抑制劑，該抑制劑只對單胺氧化酶A有抑制效果，而對單胺氧化酶沒有抑制效果或者不明顯，噁唑烷酮類MAO-A抑制藥物托洛沙酮是1985年在法國上市的一種抗抑郁藥物，對MAO-A的抑制作用強而可逆。第三種，單胺氧化酶B的抑制劑，該抑制劑只針對于單胺氧化酶B發揮抑制作用。

吲哚類化合物，是自然界廣泛存在的天然生物堿，具有抗菌、抗腫瘤和抗病毒作用等廣泛的生物活性，一直以來人們都在尋求構建該化合物的分子庫，從而系統全面地研究該類化合物的生物活性，合成3-氟吲哚類化合物的方法很多，例如Org.Biomol.Chem.,2015,13, 3190、ChemSusChem 2019,12,3037–3042、Chem.Sci.,2019,10,2507。但是這些方法大多收率低，條件要求苛刻，裝置復雜，非對應體選擇性低。本發明通過 Selectfluor與不同取代基的N-2-嘧啶基吲哚，在光催化下，進行親電取代一步反應高收率，高選擇性地制備了N-2-嘧啶基-3-氟吲哚類化合物，該類化合物是一種具有顯著抑制單胺氧化酶活性的的抑制劑類化合物，為抗抑郁，抗帕金森類藥物篩選提供了研究基礎。

發明內容

本發明提供一種N-2-嘧啶基-3-氟吲哚類化合物及其制備方法與在制備單胺氧化酶 (MAO)抑制劑藥物中的應用，該類化合物對單胺氧化酶具有顯著的抑制作用，合成工藝簡單，易于產業化。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種式(Ⅰ)所示N-2-嘧啶基-3-氟吲哚類化合物：

式(Ⅰ)中：

R₁、R₂各自獨立為H、鹵素、氰基、醛基、硝基、C1～C3的烷基、C1～C2的烷氧基、甲氧羰基。

優選的，R₁、R₂各自獨立為H、Br、氰基、醛基、硝基、甲基、甲氧基、甲氧羰基。

進一步優選地，所述式(Ⅰ)所示的N-2-嘧啶基-3-氟吲哚類化合物為下列化合物之一：

更進一步優選地，所述的N-2-嘧啶基-3-氟吲哚類化合物為化合物(Ⅰ-1)、(Ⅰ-3)、(Ⅰ-4)、(Ⅰ-5)、(Ⅰ-6)、(Ⅰ-7)、(Ⅰ-8)之一。特別優選化合物(Ⅰ-1)、(Ⅰ-3)、 (Ⅰ-4)、(Ⅰ-7)。