[發(fā)明專利]貝殼杉烷類化合物在制備抑制組織、器官病理性纖維化和重構(gòu)的藥物應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011602217.1
• 申請(qǐng)日: 2016-09-07
• 公開（公告）號(hào): CN112716930A
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚文
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 東莞市凱法生物醫(yī)藥有限公司;譚文
• 主分類號(hào): A61K31/19
• 分類號(hào): A61K31/19;A61P9/00;A61P1/16;A61P11/00;A61P13/12;A61P27/02
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本發(fā)明是關(guān)于貝殼杉烷類化合物在抑制器官組織的病理性纖維化和重構(gòu)的藥物應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如圖(I)所示：。

背景技術(shù)

纖維化是由器官損傷等異常反應(yīng)引起的成纖維細(xì)胞增殖、向肌成纖維細(xì)胞分化以及過度細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生等一系列的病理變化。破壞了細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解平衡，導(dǎo)致纖維結(jié)締組織過度沉積而發(fā)生病變，引起器官功能障礙，最終導(dǎo)致器官衰竭甚至死亡。常見的纖維化病變主要發(fā)生在心臟、肺、肝臟和腎臟等器官中。

心肌肥大是心臟對(duì)壓力超負(fù)荷的代償性反應(yīng)(Hilfiker-Klemer et al,JACC.2006:48(9):A55-A66)。隨著心功能的惡化，心臟最終進(jìn)入失代償階段。在壓力的刺激下，從代償?shù)绞Т鷥數(shù)霓D(zhuǎn)變，常常伴有心臟重構(gòu)(Konstam et al.,JACC Cardiovascularimaging.2011；4(1):98-108)。心臟重構(gòu)是一個(gè)復(fù)雜的過程，包括心肌細(xì)胞的增大或者死亡、血管稀疏、纖維化、炎癥以及進(jìn)行性的心功能紊亂(Burchfield et al.,Circulation.2013；128(4)388-400)。圍繞心肌細(xì)胞外的細(xì)胞基質(zhì)和相關(guān)膠原網(wǎng)絡(luò)的增多會(huì)增加心臟的僵硬度。間質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的紊亂和纖維化損害了收縮功能，并促成了高血壓性心臟病后的不良心肌重塑。心臟成纖維細(xì)胞是心臟中最豐富的細(xì)胞類型(占總細(xì)胞群的三分之二)，負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的沉積，并為心肌細(xì)胞構(gòu)建支架。活化的肌成纖維細(xì)胞導(dǎo)致ECM的過度生成，主要是I型和III型膠原進(jìn)入間質(zhì)和血管周圍間隙。過度的膠原蛋白沉積導(dǎo)致心肌硬化，還會(huì)影響心臟的舒張功能和充盈(舒張功能障礙)以及心臟超載。

研究表明，間質(zhì)膠原和心臟纖維化的增加可能并不是導(dǎo)致心肌肥厚時(shí)心功能不全的唯一因素。其他機(jī)制，如神經(jīng)性內(nèi)分泌激活、電生理重構(gòu)、自主神經(jīng)失衡、交感增加以及迷走神經(jīng)活動(dòng)減弱等，也可能是心臟功能惡化的原因。預(yù)防病理性心臟肥大和心臟重構(gòu)是防止心功能惡化，保護(hù)心臟的重要治療目標(biāo)。

據(jù)報(bào)道，通過用西地那非阻斷磷酸二酯酶5(PDE-5)而增加cGMP能抑制心室和心肌細(xì)胞肥大，并能改善慢性主動(dòng)脈縮窄(TAC)模型小鼠的心臟功能(Yuan F.,JMCC.1997；29(10):2836-48)。西地那非也可以逆轉(zhuǎn)由于壓力負(fù)荷引起的心肌肥大，并恢復(fù)心室功能。

此外，隨著TAC模型大鼠左心功能的惡化，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈缺氧、肺動(dòng)脈壓的升高以及肺動(dòng)脈血管重構(gòu)(Chen et al.,Hypertension.2012；59:1170-1178)。

肺動(dòng)脈狹窄使阻力增加，造成肺動(dòng)脈高壓。肺動(dòng)脈高壓(PH)是一種進(jìn)展快速的肺血管疾病，繼而導(dǎo)致右心衰竭。長(zhǎng)期缺氧將導(dǎo)致肺血管的結(jié)構(gòu)重塑，從而形成肺動(dòng)脈高壓。在血管收縮和重構(gòu)的同時(shí)作用下，引起致叢性肺動(dòng)脈病的發(fā)生，其病癥特點(diǎn)包括中層肥厚、內(nèi)膜增生、小肌型動(dòng)脈纖維化、膠原的合成與堆積、和前毛細(xì)血管的肌化以及致叢狀肺動(dòng)脈病變。肺部大量表達(dá)PDE-5(Burchfield et al.,Circulation.2013；128(4):388-400)。已有結(jié)果表明，在慢性缺氧或缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓的大鼠模型中，采用事先或病程中給予西地那非(PDE-5抑制劑)，可以有效減弱肺動(dòng)脈壓力的升高和血管的重構(gòu)(Kwong et al.,Cell metabolism.2015；21(2):206-14)。臨床觀測(cè)結(jié)果也顯示，西地那非的治療能夠有效改善肺動(dòng)脈高壓患者的病情。

PDE-5是一種催化環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水解的酶，后者是一種胞內(nèi)必需的第二信使，調(diào)控著活細(xì)胞的多種生物過程。世界上已有數(shù)百萬心肌肥大、心肌病、肺動(dòng)脈高壓和其它循環(huán)系統(tǒng)疾病患者成功地使用三種PDE-5抑制劑(西地那非，伐地那非和他達(dá)拉非)進(jìn)行治療。最近的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PDE-5抑制劑可用于包括心臟肥大、心肌病、在內(nèi)的多種疾病的潛在治療。

然而，西地那非可能給患者帶來嚴(yán)重的副作用。因此，開發(fā)防治心、肺組織纖維化方面的高效低毒的新一代PDE藥物，是目前尚未滿足的臨床需求。