[發(fā)明專利]一種布雷默浪丹口服藥物組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011595795.7
• 申請(qǐng)日: 2020-12-29
• 公開（公告）號(hào): CN112587651B
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳濤;盧駿;馮巖;胡建平;姜艷;崔宏亮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京匯誠(chéng)瑞祥醫(yī)藥生物科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/12
• 分類號(hào): A61K38/12;A61K9/16;A61K9/48;A61K47/18;A61K47/32;A61K47/38;A61P15/00
• 代理公司: 北京精金石知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11470
• 代理人: 宋秀蘭

本發(fā)明涉及多肽類藥物口服藥物組合物領(lǐng)域，具體涉及一種布雷默浪丹口服藥物組合物及其應(yīng)用領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一種口服藥物組合物及其應(yīng)用，其藥物組合物至少包括布雷默浪丹和8?(2?羥基苯甲酰氨基)辛酸鈉，其中以堿基計(jì)的布雷默浪丹與8?(2?羥基苯甲酰氨基)辛酸鈉的重量比為3.2～12:12～18。本發(fā)明口服藥物組合物，與上市的皮下注射劑相比制備工藝簡(jiǎn)單，避免注射劑的微生物與細(xì)菌內(nèi)毒素方面的潛在危險(xiǎn)，解決了很多患者對(duì)于注射劑依從性差的問(wèn)題，且能明顯提高口服布雷默浪丹后的體內(nèi)吸收和利用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及多肽類藥物口服藥物組合物領(lǐng)域，具體涉及一種布雷默浪丹口服藥物組合物及其應(yīng)用領(lǐng)域。

背景技術(shù)

多肽和蛋白質(zhì)藥物在臨床上絕大多數(shù)通過(guò)肌肉注射、靜脈注射或者皮下注射的方式給藥，藥物學(xué)家一直致力于這類藥物口服制劑研究。現(xiàn)有研究認(rèn)為蛋白質(zhì)或者多肽在胃腸道的消化產(chǎn)物主要是多肽如二肽和三肽等。對(duì)于12個(gè)以下氨基酸組成的多肽，實(shí)現(xiàn)口服給藥的可能性較大，而對(duì)于蛋白質(zhì)，則難以預(yù)料。目前已知的多肽和蛋白質(zhì)藥物口服吸收的機(jī)制及途徑包括：1)載體轉(zhuǎn)運(yùn)，小分子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)以此為主；2)胞飲作用和M細(xì)胞途徑；3)細(xì)胞旁路途徑。

影響多肽和蛋白質(zhì)藥物口服吸收的因素包括：1)相對(duì)分子質(zhì)量；2)空間結(jié)構(gòu)；3)理化性質(zhì)；4)酸屏障、酶屏障和膜屏障。由于大多數(shù)多肽和蛋白質(zhì)不耐酸，胃酸的pH值為1～3，當(dāng)多肽藥物通過(guò)胃時(shí)，一部分藥物被水解失去生物活性，而且整個(gè)腸道pH環(huán)境復(fù)雜多變，一些多肽還容易發(fā)生pH依賴性水解，這成為口服吸收的第一道屏障。同時(shí)，胃腸道含有多種消化酶，主要包括:①腔道分泌的酶，如胃蛋白酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶等；②刷狀緣分泌的酶，如羧肽酶、氨肽酶、肽鏈內(nèi)切酶和外切酶等，酶消化作用是導(dǎo)致多肽藥物降解的主要原因。另外，小腸的上皮細(xì)胞附著一層水合凝膠，稱為不流動(dòng)水層，其下方是磷脂表面活性層，疏水性強(qiáng)，阻礙了多肽藥物等親水性分子向上皮細(xì)胞的擴(kuò)散。其次，小腸上皮細(xì)胞膜的磷脂雙分子層具有半透膜性質(zhì)，允許脂溶性藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，而大分子以及親水性藥物需要通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)才能跨膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。最后，阻止口服吸收的主要屏障是致密的腸上皮細(xì)胞膜，因?yàn)樾∧c細(xì)胞間隙僅為5nm，在不加任何吸收促進(jìn)劑的情況下，只有分子量小的藥物才能通過(guò)。

文獻(xiàn)報(bào)道的提高多肽和蛋白質(zhì)藥物口服吸收的策略包括化學(xué)修飾、使用吸收促進(jìn)劑、使用酶抑制劑、制備納米粒制劑載體、脂質(zhì)體、微乳等制劑手段。

布雷默浪丹(Bremelanotide)是一種黑素皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑，上市產(chǎn)品商品名：VYLE ESI，是一種皮下注射制劑，規(guī)格為1.75mg。布雷默浪丹是一種人工合成的環(huán)狀七肽，羧基端為游離酸，氨基端形成乙酰化。

中國(guó)專利申請(qǐng)CN104755094中公開了皮下注射1.25mg-1.75mg用于治療女性性欲低下。同時(shí)，從申請(qǐng)人的公開研究文獻(xiàn)報(bào)道情況可知，在早期臨床試驗(yàn)中，該公司曾經(jīng)使用鼻腔給藥劑型開展臨床，劑量為20mg(以堿基計(jì))。

布雷默浪丹已經(jīng)在美國(guó)上市注射劑，用于女性性欲低下，采用皮下注射途徑給藥。說(shuō)明書中報(bào)道，該藥物的主要副作用是惡心、血壓的升高，心率降低。分子結(jié)構(gòu)多肽鏈部分成環(huán)狀，提高了一定的穩(wěn)定性。

布雷默浪丹上市產(chǎn)品為注射劑，相比口服制劑，使用不夠方便，依從性較差。研究人員一直在致力于開發(fā)服用更為方便的布雷默浪丹的組合物和藥物制劑。

美國(guó)專利申請(qǐng)US20180185440A1公開了包含布雷默浪丹和SNAC的口服膠囊劑，制備工藝復(fù)雜，沒(méi)有闡述在試驗(yàn)動(dòng)物中胃部吸收的情況，也沒(méi)有闡述體外溶出度對(duì)于動(dòng)物體內(nèi)血藥濃度達(dá)峰時(shí)間的影響，未闡述布雷默浪丹原料藥粒徑及各輔料對(duì)藥物溶出度及藥時(shí)曲線的影響，沒(méi)有闡述與皮下注射制劑相當(dāng)?shù)捏w內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征的雷默浪丹和SNAC的配比關(guān)系以及制劑組成。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，滿足患者用藥需求，本發(fā)明目的之一是提供一種布雷默浪丹口服藥物組合物。