[發明專利]一種泮庫溴銨的純化方法

有效

• 申請號: 202011552356.8
• 申請日: 2020-12-24
• 公開（公告）號: CN113372404B
• 公開（公告）日: 2023-04-04
• 發明（設計）人: 吳騰;周亮;洪輝意;陳曉冬;劉學軍
• 申請（專利權）人: 上海藥坦藥物研究開發有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 王衛彬;陳卓

本發明公開了一種泮庫溴銨的純化方法。本發明純化方法包括如下步驟：將酮類溶劑加入如式I所示的泮庫溴銨粗品與溶劑的溶液中，收集析出固體，得如式I所示的泮庫溴銨純品；所述的溶劑為氯代烴類溶劑、腈類溶劑或“腈類溶劑和醇類溶劑”；所述的如式I所示的泮庫溴銨粗品中維庫溴銨的含量為1～5％。本發明通過重結晶得到泮庫溴銨純品，解決了泮庫溴銨需要通過柱層析分離雜質維庫溴銨(vecuronium?bromide)，難以放大生產難題，實現了泮庫溴銨的工業化生產。本發明純化得到的泮庫溴銨中維庫溴銨含量小于1％。

技術領域

本發明涉及一種泮庫溴銨的純化方法。

背景技術

泮庫溴銨(1,1′-[3α,17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷-2β,16β-二基]雙[1-甲基哌啶])為人工合成的雙季銨甾類中長效非去極化型肌松藥,是最早應用于ICU中的肌松藥，主要作為全麻輔助用藥，用于全麻時的氣管插管及手術中的肌肉松弛。本品具有無組胺釋放、無神經節阻滯、不引起低血壓的特點。

目前報道過的已知合成路線都是以表雄酮(β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮)為起始物料，先得到關鍵中間體(2a,3a,16a,17a-雙環氧雄甾-17b-羥基5a-醋酸酯)，在以此中間體來合成泮庫溴銨，合成中間體這一部分許多文獻專利都進行了報到；但是從關鍵中間體合成泮庫溴銨的方法相對很少。

Buckett等人發表的文獻(J.Med.Chem.,1973,16,1116)中首次報道了泮庫溴銨的合成方法，最后通過柱層析分離得到了極少量的泮庫溴銨產品。WO2016009442,CN101381390,CN101648987等專利也都報道了部分泮庫溴銨的合成方法。但是在合成上都存在很大的局限性，不適合產業化生產。CN101648987中先通過柱層析分離泮庫溴銨，在利用二氯甲烷/乙醚體系結晶固化來獲得泮庫溴銨，另外還有文獻描述也是在柱層析分離基礎上，使用丙酮來固化得到泮庫溴銨。所公開的泮庫溴銨純化方法主要還是通過柱層析來去除雜質，結晶溶劑只是將泮庫溴銨進行了固化，并沒有好的純化效果。

因此，在此基礎上，開發一種革除柱層析操作，通過結晶來獲得合格的高質量的泮庫溴銨的方法顯得尤為關鍵，極大程度上解決了難以工業化生產的問題。

泮庫溴銨、維庫溴胺、哌庫溴銨、羅庫溴銨等作為傳統甾體肌肉松弛劑，已在臨床應用多年。其中，泮庫溴銨(式I)與維庫溴銨(式II)結構最為類似。

合成方法上，泮庫溴銨與維庫溴胺也均由化合物4與過量的溴甲烷反應生成，其區別僅在于泮庫溴銨2位哌啶環上的氮被進一步季銨化，生成雙季銨鹽產物。(見式1)因此，在泮庫溴胺的生產過程中，作為副產物雜質維庫溴胺不可避免也會產生。

發明內容

為了克服現有技術純化泮庫溴銨的收率低以及難以產業化的缺陷，本發明提供一種泮庫溴銨的純化方法。本發明純化方法得到的泮庫溴銨中維庫溴銨vecuronium?bromide含量小于1％。

本發明提供一種泮庫溴銨的純化方法，其包括如下步驟：將酮類溶劑加入如式I所示的泮庫溴銨粗品與溶劑的溶液中，析出固體，得到如式I所示的泮庫溴銨純品；所述的溶劑為氯代烴類溶劑、腈類溶劑或“腈類溶劑和醇類溶劑”；所述的如式I所示的泮庫溴銨粗品中維庫溴銨的含量為1～5％；

本發明中，較佳地，所述的氯代烴類溶劑可為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿，例如二氯甲烷。

本發明中，較佳地，所述的腈類溶劑可為乙腈、丙腈或戊腈；例如乙腈。

本發明中，較佳地，所述的酮類溶劑可為甲乙酮、甲基異丁基酮、環己酮或丙酮；例如丙酮。

本發明中，較佳地，所述的醇類溶劑可為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；例如異丙醇。