[發(fā)明專利]多聚ADP核糖聚合酶抑制劑治療乙肝病毒相關(guān)疾病的新用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011547071.5
• 申請日: 2015-05-08
• 公開（公告）號: CN112535685A
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡繼承
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院;成都吉諾邁爾生物科技有限公司;北京大學(xué)
• 主分類號: A61K31/502
• 分類號: A61K31/502;A61P31/20;A61P35/00;A61K45/06
• 代理公司: 重慶樂泰知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 50221
• 代理人: 劉佳

本發(fā)明涉及多聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的藥物組合物、用其治療或者預(yù)防肝炎病毒相關(guān)疾病的方法及其用途。更具體地，本發(fā)明涉及包含(1－(環(huán)丙甲酰基)－4－[5－[(3，4－二氫－4－氧代－1－酞嗪基)甲基]－2－氟苯甲酰]哌嗪)的藥物組合物、用其治療或者預(yù)防乙型肝炎病毒感染相關(guān)性疾病、尤其是乙型肝炎、肝癌、肝硬化的方法和用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明總體上涉及作為治療或者預(yù)防肝炎病毒相關(guān)性疾病的治療劑的多聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)抑制劑。具體地說，本發(fā)明涉及用于治療或者預(yù)防乙型肝炎病毒感染相關(guān)性疾病的酞嗪酮類化合物、包含其的組合物、治療方法及其用途。更具體地，本發(fā)明涉及用于治療或者預(yù)防乙型肝炎病毒感染相關(guān)性疾病的1－(環(huán)丙甲酰基)－4－[5－[(3，4－二氫－4－氧代－1－酞嗪基)甲基]－2－氟苯甲酰]哌嗪(又稱Olaparib，中文奧拉帕尼)、包含該抑制劑的藥物組合物、用其治療乙型肝炎病毒(Hapatitis BVirus，以下簡稱HBV)感染相關(guān)性疾病、尤其是肝癌的方法及其用途。

背景技術(shù)

急性乙型肝炎病毒感染后常常轉(zhuǎn)化為慢性感染，長期乙型肝炎病毒活動造成肝細(xì)胞損傷和壞死，并刺激局部免疫反應(yīng)，引起肝臟病變，包括肝纖維化、肝硬化和肝癌等。

目前還沒有對肝癌能穩(wěn)定地保證一定程度療效的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，肝癌對化學(xué)藥物的抵抗性高，即使要達(dá)到暫時(shí)穩(wěn)定腫瘤、延長生命的目標(biāo)都很困難。并且由于動脈內(nèi)注射的操作難度是臨床治療的重要障礙，因此開發(fā)新一代肝癌化學(xué)療法的臨床需求特別迫切，其關(guān)鍵是發(fā)現(xiàn)能夠大力殺傷乙型肝炎病毒陽性肝癌細(xì)胞的化學(xué)藥物。

酞嗪酮類PARP酶抑制劑(包括奧拉帕尼)是一種雜環(huán)聚芳醚衍生物，該類物質(zhì)具有抑制多聚(ADP－核糖)聚合酶(PARP，poly(ADP－ribose)polymerase)家族酶活性的作用。多聚(ADP－核糖)聚合酶家族聚合酶目前有大約18種蛋白。

這些聚合酶蛋白上的催化區(qū)都具有一定程度上的同源相關(guān)性，但是其功能區(qū)則大相徑庭(Ame et al.,BioEssays.,26(8):882-893,2004)，導(dǎo)致該家族不同蛋白參與多種生物學(xué)功能，其中PARP－1及PARP－2調(diào)節(jié)的核內(nèi)多聚(ADP－核糖)鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)非常重要(AlthausRichter,ADP-Ribosylation of Proteins:Enzymology and BiologicalSignificance,Springer-Verlag,Berlin,1987)。與DNA關(guān)聯(lián)的活化狀態(tài)的PARP利用NAD+在目標(biāo)核蛋白上合成聚ADP核糖鏈。酞嗪酮類PARP酶抑制劑奧拉帕尼可以應(yīng)用于治療或者預(yù)防乳腺癌/卵巢癌(US2014/01315973A1，公開日2014年10月23日)。

之前報(bào)道，PARP抑制劑可用于治療與多聚(ADP－核糖)聚合酶(PARP)有關(guān)的多種疾病，包括神經(jīng)退行性疾病(如老年癡呆癥、亨廷頓舞蹈病、帕金森病)；糖尿病；缺血或缺血再灌注過程中的并發(fā)疾病，如心肌梗死和急性腎衰竭；循環(huán)系統(tǒng)疾病，如感染性休克；及炎癥性疾病如慢性風(fēng)濕病等(參見例如CN102964354A，公開日：2013年3月13日)。目前已公開了一系列酞嗪酮類PARP抑制劑的專利申請，包括WO2002036576、WO2004080976和WO200602，均認(rèn)為酞嗪酮類及其衍生物可能用于以上代謝性、退行性、炎癥性和腫瘤等疾病的治療，但是到目前為止，還沒有將酞嗪酮類PARP抑制劑應(yīng)用到肝炎病毒感染相關(guān)性疾病的治療和/或預(yù)防方面的發(fā)現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容