[發明專利]一種酪醇-生物素小分子探針及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011544003.3
• 申請日: 2020-12-24
• 公開（公告）號: CN112645964B
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發明（設計）人: 王書芳;王毅;張興賢
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61P9/00;A61P9/10;A61P39/06
• 代理公司: 成都正華專利代理事務所(普通合伙) 51229
• 代理人: 李蕊

本發明公開了一種酪醇?生物素小分子探針及其制備方法和應用，酪醇小分子探針結構式包括酪醇、生物素和連接鏈三部分組成。本發明設計的酪醇小分子探針經過體外活性測試，結果表明其對缺氧復氧誘導的原代心肌細胞損傷的保護具有較好的活性，可作為小分子探針用于酪醇的作用機制研究，在醫療領域具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種酪醇-生物素小分子探針及其制備方法和應用。

背景技術

酪醇(Tyrosol)是紅景天苷的苷元，是紅景天屬植物中的主要活性成分之一，同時也是橄欖油中的主要酚類化合物之一，具有很強的抗氧化活性。酪醇在預防和治療神經系統疾病，保護心臟、肝臟和腎臟，抑制炎癥的發生，抑制氧化應激，抗血栓，抗動脈粥樣，抗病原微生物，抗腫瘤等方面表現出良好的藥理活性。氧化應激是缺血再灌注誘導心肌損傷的重要機制之一，缺血再灌注損傷導致ROS過度積累，并可觸發心肌細胞死亡，從而導致心力衰竭。研究表明，酪醇可激活SIRT1/AMPK/eNOS信號通路，抑制氧化應激反應，有效地減輕糖尿病大鼠心肌缺血再灌注損傷。另外，酪醇還可以通過抑制ROS積累和ERK、JNK的激活，促進Hsp70表達，降低半胱天冬酶-8的水平，抑制缺血再灌注誘導的細胞凋亡，緩解心肌細胞的損傷。

綜上所述，盡管酪醇在體外具有良好的抗氧化活性和緩解心肌細胞損傷的功效，但是其構效關系研究的較少，活性化合物的設計與合成是研究中心的難點，作用靶點和作用機制也不明確。因此，需要設計與合成具有生物活性的小分子探針，對酪醇作用靶點和治療心肌細胞損傷的作用機制研究具有重要意義。生物素作為一種常見的標記基團，目前未見報道生物素-酪醇連接形成的“生物素-酪醇”小分子探針，從而釣取其作用靶點的實驗報道。

發明內容

針對上述現有技術，本發明提供一種酪醇-生物素小分子探針及其制備方法和應用，以克服現有酪醇作用靶點和心肌細胞損傷保護作用機制研究的不足。

為了達到上述目的，本發明所采用的技術方案是：提供一種酪醇-生物素小分子探針，小分子探針的結構如式I所示，

其中，n為1～5的整數。

酪醇小分子探針優選為以下化合物：

本發明中的酪醇-生物素小分子探針制備路徑如下：

制備方法包括以下步驟：

S1：將式II所示化合物、式III所示化合物和堿按1：2～5：1～3的物質的量之比共溶于有機溶劑A中，拌勻后于30～100℃下攪拌反應10～20h，然后萃取、濃縮，得中間體IV；

S2：將中間體IV、式V所示化合物和堿按1：0.6～1：1～3的物質的量之比共溶于有機溶劑B中，拌勻后于30～100℃下攪拌反應10～20h，然后萃取、濃縮、純化，即得；

制備方法在上述技術方案的基礎上，還可以做如下進一步的改進。

進一步，式II所示化合物、式III所示化合物和堿按1：3：2的物質的量之比共溶于有機溶劑A中。

進一步，中間體IV、式V所示化合物和堿按1：0.8：2的物質的量之比共溶于有機溶劑B中。

進一步，堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2，6-甲基吡啶、哌啶、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣中的至少一種。