[發(fā)明專利]奧斯替尼的精制方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011543467.2
• 申請日: 2020-12-23
• 公開（公告）號: CN112480086A
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發(fā)明（設計）人: 徐亮;李彥雄;蒙發(fā)明;郭俊;羅鳳玲
• 申請（專利權）人: 中山奕安泰醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04
• 代理公司: 廣州華進聯(lián)合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 杜寒宇

本發(fā)明涉及一種奧斯替尼的精制方法。所述奧斯替尼的精制方法包括以下步驟：將有機溶劑和奧斯替尼粗品混合，使所述奧斯替尼粗品溶解，然后降溫析出晶體，收集所述晶體；所述有機溶劑選自2?丁酮、乙酸乙酯、甲苯和四氫呋喃中的一種或幾種。區(qū)別于常規(guī)的純化方法，本發(fā)明通過特定的有機溶劑對奧斯替尼粗品進行重結晶，有效提高了奧斯替尼的純度，能夠顯著降低反應物的殘留，并顯著降低工藝副產(chǎn)物。HPLC檢測奧斯替尼的純度可達到98.5％以上，雜質(zhì)限量均小于0.1％。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物合成領域，特別涉及奧斯替尼的精制方法。

背景技術

奧斯替尼(Osimertinib)，又稱奧希替尼，原廠商品名稱：Tagrisso，中文商品名稱：塔格瑞斯，AZD9291是它的研發(fā)代碼。化學名稱為N-(2-{2-二甲基氨基乙基-甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺，分子量為499.61，分子式是C28H33N7O2，化學結構式如式(1)所示：

其是肺癌治療藥物，主要應用于最難以有效治療的肺癌類型非小細胞肺癌(NSCLC)，是一種口服的、不可逆的、第三代EGFR抑制劑(EGFR-TKI)。臨床前模型研究有顯著效果，該藥對已有EGFR-TKI有抗性和T790M突變的NSCLC患者有較佳的治療效果。

近年來，奧斯替尼日益受到人們關注，并研究出了許多合成奧斯替尼的路線或方法，較為常用的一種合成方法如下：

將化合物a、溶劑A和堿混合，反應，制備奧斯替尼，雖然該合成方法工藝簡單，反應條件易于控制。但是，研究發(fā)現(xiàn)化合物a殘留量達到0.7％左右、工藝副產(chǎn)物等工藝雜質(zhì)達到1％左右，通過多次純化效果不明顯，無法滿足高級中間體的質(zhì)量要求——單一雜質(zhì)殘留0.1％以下，且經(jīng)過多次純化后，奧斯替尼的收率很低，進而導致生產(chǎn)效率低和成本升高。而奧斯替尼的純度和藥效具有直接的關系，因此，亟需開發(fā)一種可以提高奧斯替尼純度的精制方法。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，本發(fā)明提供一種奧斯替尼的精制方法，通過該方法獲得的奧斯替尼的純度達到98.5％以上，雜質(zhì)限量均小于0.1％。

技術方案如下：

一種奧斯替尼的精制方法，包括以下步驟：

將有機溶劑和奧斯替尼粗品混合，溶解，然后降溫析出晶體，收集所述晶體；

所述有機溶劑選自2-丁酮、乙酸乙酯、甲苯和四氫呋喃中的一種或幾種。

在其中一個實施例中，所述有機溶劑為四氫呋喃。

在其中一個實施例中，所述奧斯替尼粗品和有機溶劑的質(zhì)量體積比為1g：(0.5～30)mL。

在其中一個實施例中，所述奧斯替尼粗品和有機溶劑的質(zhì)量體積比為1g：(1～2.5)mL。

在其中一個實施例中，所述奧斯替尼粗品溶解時，體系的溫度為10℃～85℃。

在其中一個實施例中，所述奧斯替尼粗品溶解時，體系的溫度為40℃～75℃。

在其中一個實施例中，進行所述降溫操作后，體系的溫度為0℃～10℃。

在其中一個實施例中，進行所述降溫操作時，降溫速率為2℃/min～20℃/min。

在其中一個實施例中，所述奧斯替尼粗品的制備方法包括以下步驟：

將化合物a、溶劑A和堿混合，反應；

所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉和叔丁醇鉀中的一種或幾種；