[發明專利]一種人工合成（R，S)-尼古丁鹽的制備方法

在審

• 申請號: 202011531727.4
• 申請日: 2020-12-22
• 公開（公告）號: CN112876454A
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 華健;呂泉福
• 申請（專利權）人: 深圳梵活生命科學股份有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C59/265;C07C55/07;C07C53/10;C07C59/245;C07C59/08;C07C53/126;C07C59/255;C07C57/32;C07C51/41
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 劉方

1.一種人工合成(R，S)-尼古丁鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1、取4-甲氨基-1-(3-吡啶)-丁酮鹽酸鹽和堿性物質，在-5～5℃下反應；

S2、將步驟S1反應后的反應物進行濃縮，加入第一精制溶劑進行精制，得到1-甲基-2-(3-吡啶)-2-吡咯烷醇；

S3、取1-甲基-2-(3-吡啶)-2-吡咯烷醇，加入還原劑，在15～35℃條件下進行反應；

S4、取步驟S3的反應物進行濃縮，加入第二精制溶劑進行精制，然后加入酸進行反應，得(R，S)-尼古丁鹽。

2.根據權利要求1所述的人工合成(R，S)-尼古丁鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1、將4-甲氨基-1-(3-吡啶)-丁酮鹽酸鹽、溶劑和濃度為0.1摩爾濃度～10摩爾濃度的堿性物質加入在反應容器中，在低溫條件為-5～5℃下反應；

S2、將上述反應后的反應物進行濃縮，濃縮物用第一精制溶劑精制，獲得1-甲基-2-(3-吡啶)-2-吡咯烷醇；

S3、將1-甲基-2-(3-吡啶)-2-吡咯烷醇與溶劑加入反應容器中在溫度為15～35℃條件下，加入適量的還原劑進行反應；

S4、將步驟S3反應所得物進行濃縮，濃縮物用第二精制溶劑精制，獲得(R，S)-尼古丁，而后與合適的酸反應，反應產物用溶劑精制，獲得合成(R，S)-尼古丁鹽。

3.根據權利要求2所述的人工合成(R，S)-尼古丁鹽的制備方法，其特征在于，步驟S1和S3中所用溶劑獨立選自水、丙二醇、甲醇、乙醇、丙三醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇中的一種或任意若干種的混合物。

4.根據權利要求2所述的人工合成(R，S)-尼古丁鹽的制備方法，其特征在于，步驟S4中，濃縮物用第二精制溶劑精制和反應產物用合適的溶劑精制中，精制使用的溶劑獨立選自水、甲醇、乙醇、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、四氫呋喃中的一種或任意若干種的混合物。

5.根據權利要求1至4任一項所述的人工合成(R，S)-尼古丁鹽的制備方法，其特征在于，步驟S1中，加入堿性物質調節反應體系的pH為7.5～10.0。

6.根據權利要求1至4任一項所述的人工合成(R，S)-尼古丁鹽的制備方法，其特征在于，步驟S1中，所述堿性物質為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、氨水、三乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三苯基磷中的任意一種。

7.根據權利要求1至4任一項所述的人工合成(R，S)-尼古丁鹽的制備方法，其特征在于，步驟S3中，所述還原劑為氫氣、氯化亞錫、硼氫化鈉、硼氫化鉀、四氫鋰鋁中的任意一種。

8.根據權利要求1至4任一項所述的人工合成(R，S)-尼古丁鹽的制備方法，其特征在于，步驟S2中，所述第一精制溶劑為水、石油醚、甲醇、乙醇、乙醚、異丙醇、乙酸乙酯中的一種或任意若干種的混合物。

9.根據權利要求1至4任一項所述的人工合成(R，S)-尼古丁鹽的制備方法，其特征在于，步驟S4中，所述酸為有機酸或無機酸。

10.根據權利要求9所述的人工合成(R，S)-尼古丁鹽的制備方法，其特征在于，所述有機酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、辛酸、癸酸、檸檬酸、苯乙酸、苯甲酸、丙酮酸、乳酸、酒石酸、水楊酸、山梨酸或蘋果酸中任一種；所述無機酸為鹽酸、硫酸、磷酸或草酸中任一種。