[發(fā)明專利]一種沙庫(kù)巴曲中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011526107.1
• 申請(qǐng)日: 2020-12-22
• 公開（公告）號(hào): CN112661671B
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳本順;葉金星;石利平;徐春濤;朱萍;程瑞華;孫偉振;張維冰;仲召亮;許鵬;龐小召
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇阿爾法藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C269/06
• 分類號(hào): C07C269/06;C07C271/22
• 代理公司: 常州佰業(yè)騰飛專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32231
• 代理人: 張紅艷

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種沙庫(kù)巴曲中間體的制備方法，其合成路線如下：具體包括以下步驟：1)將原料化合物III與三鹵化磷發(fā)生反應(yīng)，得到化合物II；2)將化合物II與苯肼在催化劑和添加劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到沙庫(kù)巴曲中間體，即化合物I。本發(fā)明選用廉價(jià)的三鹵化磷來(lái)替代價(jià)格昂貴又劇毒的三氟甲磺酸酐，同時(shí)采用價(jià)格較便宜的苯肼和催化劑氯化鈀。該反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，成本較低，收率較高，更易于化合物I的工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體領(lǐng)域?yàn)橐环N沙庫(kù)巴曲中間體N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-聯(lián)苯-R-丙氨酸甲酯的制備方法。

背景技術(shù)

心力衰竭是一項(xiàng)極其重要的危害人類健康的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的終末階段，其發(fā)病率、再住院率及死亡率在逐年不斷的增長(zhǎng)，這使得進(jìn)一步開發(fā)更為有效的新型心力衰竭治療藥物迫在眉睫，而具有血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑雙重作用機(jī)制的沙庫(kù)巴曲/纈沙坦的上市為心衰患者的治療帶來(lái)了新的變革。

沙庫(kù)巴曲/纈沙坦(Entresto)是由諾華公司開發(fā)的雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，臨床上可用于高血壓和心力衰竭的治療。該藥由作用于腦啡肽酶的沙庫(kù)巴曲和作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的纈沙坦組成，可有效改善心力衰竭癥狀，降低血壓并可積極改善腎功能，是一種理想的心力衰竭治療藥物。

由于纈沙坦部分的合成工藝比較成熟，因而合成焦點(diǎn)就落在沙庫(kù)比曲片段上。沙庫(kù)巴曲(Sacubitril)，化學(xué)名為4-(((2S,4R)-1-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其結(jié)構(gòu)如下：

化合物I所示的N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-聯(lián)苯-R-丙氨酸甲酯是制備沙庫(kù)巴曲藥物的重要中間體。原研專利US5217996對(duì)化合物I的合成采用如下方法：

上述路線以BOC-D-酪氨酸甲酯為原料，偶聯(lián)反應(yīng)合成聯(lián)苯結(jié)構(gòu)時(shí)需要使用價(jià)格昂貴又劇毒的三氟甲磺酸酐，還要使用苯硼酸和較大當(dāng)量的催化劑四(三苯基膦)鈀，這些試劑價(jià)格比較昂貴，不適合放大生產(chǎn)。

CN110128298A公開了一種沙庫(kù)巴曲中間體的合成方法，2-(N-叔丁氧基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛和苯硼酸為反應(yīng)原料，在堿和催化劑的作用下，以有機(jī)溶劑為反應(yīng)溶劑，進(jìn)行反應(yīng)得到中間體(R)-(1-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯。該方法同樣要使用苯硼酸和較大當(dāng)量的催化劑四(三苯基膦)鈀。

鑒于沙庫(kù)巴曲藥物在治療心力衰竭中的重要性，因此開發(fā)一種更為經(jīng)濟(jì)，更利于工業(yè)化生產(chǎn)的制備沙庫(kù)巴曲中間體(化合物I)的方法是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種成本低廉、收率較高且適合工業(yè)生產(chǎn)的沙庫(kù)巴曲中間體N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-聯(lián)苯-R-丙氨酸甲酯的制備方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中沙庫(kù)巴曲藥物中間體制備過(guò)程中試劑劇毒且價(jià)格昂貴等問(wèn)題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種沙庫(kù)巴曲中間體的制備方法，其合成路線如下：

具體包括以下步驟：

1)將原料化合物III與三鹵化磷發(fā)生反應(yīng)，得到化合物II；

2)將化合物II與苯肼在催化劑和添加劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物I。

其中，所述步驟1)中選用的三鹵化磷為PCl₃、PBr₃或PI₃中的一種。

其中，所述步驟1)中化合物III與三鹵化磷的投料摩爾比為1：1～2.5。