[發明專利]一種α-氧代-2-呋喃基乙酸及其酯的制備方法

在審

• 申請號: 202011513636.8
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號: CN112724107A
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 武紅麗;曹飛;曹夢如;甘海峰;陳嬌;柏中中
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07D307/54
• 分類號: C07D307/54
• 代理公司: 南京新慧恒誠知識產權代理有限公司 32424
• 代理人: 王月霞

本發明屬于醫藥中間體制備領域，具體涉及一種α?氧代?2?呋喃基乙酸（呋喃酮酸）及其酯的制備方法。以2?酮基糖酸為原料，在水、有機溶劑或離子液體中，酸催化脫水形成α?氧代?2?呋喃基乙酸及其酯。本發明的α?氧代?2?呋喃基乙酸及其酯制備步驟簡單，原料廉價、操作方便。避免了傳統乙酰呋喃氧化制備α?氧代?2?呋喃基乙酸及其酯過程中副反應多、伴隨產生NO_x、反應廢水含鹽高、COD嚴重超標等三廢污染嚴重問題。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體制備技術領域，尤其涉及一種α-氧代-2-呋喃基乙酸及其酯的制備方法。

技術背景

頭孢呋辛作為二代頭孢菌素類抗生素，具有抗菌譜廣、滲透性強、腎臟毒性較低,且對β-內酰胺酶具有較高的穩定性等特點，臨床上被廣泛的應用于抗敏感細菌引起的感染性疾病，是近年來發展勢頭很好的頭孢類抗生素，在世界醫藥銷售排行榜上已經連續數年名列前茅，具有龐大的消費市場和良好的發展前景。(Z)-2-甲氧亞氨基-2-呋喃乙酸銨鹽(呋喃銨鹽)是生產頭孢呋辛鈉和頭孢呋辛酯的重要中間體，而α-氧代-2-呋喃基乙酸又是合成呋喃銨鹽的關鍵中間體。

α-氧代-2-呋喃基乙酸和呋喃銨鹽的結構式如下：

目前α-氧代-2-呋喃基乙酸的制備主要采用以糠醛或糠酸為原料，通過氰基增碳反應獲得。例如：以糠酸為起始原料，經氯化、氰化、水解三步工藝可以獲得α-氧代-2-呋喃基乙酸；CN 102010390 B公開了一種利用呋喃甲酸生產呋喃銨鹽的制備方法，其中涉及了α-氧代-2-呋喃基乙酸的制備方法。以呋喃甲酸為原料，與氯代烴類溶劑發生氯化反應生成呋喃甲酰氯，呋喃甲酰氯與氰化鈉發生氰化生成呋喃甲酰氰，最后呋喃甲酰氰與鹽酸水解得到α-氧代-2-呋喃基乙酸。該方法路線較長，氯化過程中產生大量的氯化氫和二氧化硫氣體，使用的原料氰化鈉或氰化鉀劇毒，對環境和人體會產生巨大危害。

或者以呋喃為原料，通過乙酰化、氧化過程制備。

如：CN102863407B公開一種呋喃銨鹽的制備方法，其中涉及了α-氧代-2-呋喃基乙酸的制備方法。將金屬鹽加入到水和乙酰呋喃的混合液中，再加入酸，于溫度10～80℃時加入亞硝酸鈉溶液進行氧化，反應5～7小時，反應完畢后，加入酸調節pH值為1～3，得到α-氧代-2-呋喃基乙酸。但氧化方法使用大量氧化劑，存在深度氧化使收率偏低的問題。CN110003151 A公開及一種α-氧代-2-呋喃基乙酸的制備方法，將亞硝酸鈉水溶液滴加至濃硫酸和長鏈醇的水溶液中，滴加完畢后，分離酯層得到亞硝酸酯；將2-乙酰呋喃溶于稀鹽酸溶液中，加入濃硫酸和催化劑，控溫，滴加亞硝酸酯，滴加完后繼續攪拌反應，反應結束后調節pH，過濾回收催化劑，濾液中加入萃取劑萃取反應產生的長鏈醇與未反應的乙酰呋喃，水相即為α-氧代-2-呋喃基乙酸水溶液。但該方法采用的氧化劑需要過量的底物。

α-氧代-2-呋喃基乙酸目前的合成方法中，氰基增碳反應往往需要使用劇毒化學品，而氧化路線的副反應多、伴隨產生NOx、反應廢水含鹽高、COD嚴重超標等問題。這些問題均使得α-氧代-2-呋喃基乙酸合成過程污染巨大，而我們提供了一條由發酵產物2-酮基糖酸為原料，通過脫水反應一步合成α-氧代-2-呋喃基乙酸及其酯的新方法。

發明內容

本發明提供一種α-氧代-2-呋喃基乙酸及其酯的制備方法，以2-酮基糖酸為原料，在水、非醇有機溶劑、離子液體或雙相體系中或者在醇溶劑體系，加入不同濃度的酸進行催化并加熱，經脫水形成α-氧代-2-呋喃基乙酸及其酯。下式為反應過程：

本發明的具體步驟如下：

將水或非醇有機溶劑或離子液體加入反應管，加入酸催化劑、反應物2-酮基糖酸，攪拌加熱進行反應，反應一段時間后獲得含有α-氧代-2-呋喃基乙酸的反應液，最后從反應液中分離得到目標產物α-氧代-2-呋喃基乙酸。