[發(fā)明專利]一種甘草酸衍生物、制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011506313.6
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號: CN112409439B
• 公開（公告）日: 2021-10-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙全義;賀殿;王燕妮;張秋萍
• 申請（專利權(quán)）人: 蘭州大學(xué)
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61P35/00;A61P29/00;A61P11/00;A61P31/14
• 代理公司: 北京力量專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11504
• 代理人: 戴治娟

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種甘草酸衍生物、制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種甘草酸衍生物，所述甘草酸衍生物對腫瘤細(xì)胞(A549、HepG2、7721、MCF?7細(xì)胞)具有較強(qiáng)的抑制作用，可用于制備抗腫瘤藥物；而且所述甘草酸衍生物對炎癥因子NO、HMGB1、TLR4、TNF?α、IL?1β和TGF?β1具有較強(qiáng)的抑制作用，其作用與甘草次酸相同或更好，可用于各種抗炎藥物的制備；同時所述甘草酸衍生物對肺癌細(xì)胞A549中Col?1、α?SMA、ROS以及線粒體膜電位(MMP)有強(qiáng)的抑制作用，能夠抑制肺纖維化模型小鼠肺組織中HMGB1的含量，抑制肺纖維化，可作為新型冠狀病毒肺炎、肺纖維化及急性肺損傷的候選藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種甘草酸衍生物、制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)，簡稱“新冠肺炎”，是2019新型冠狀病毒感染導(dǎo)致的肺炎。急性肺損傷ALI是肺炎常見的急危重癥之一，主要由革蘭氏陰性細(xì)菌感染，細(xì)菌外膜脂多糖活化炎性細(xì)胞，釋放出大量炎癥因子，會導(dǎo)致過度炎癥和異常修復(fù)，引起肺纖維化。研究表明，在ALI后早期即可出現(xiàn)肺纖維增生改變，并且纖維化是ALI預(yù)后不良的主要原因。因此，在重癥新冠肺炎病人治療中，在抗炎的同時，同時對纖維化進(jìn)行早期干預(yù)以改善患者的預(yù)后效果降低死亡率。

HMGB1是一種表達(dá)于真核細(xì)胞核的非組蛋白，可經(jīng)免疫細(xì)胞受到如LPS、氧化因素后或細(xì)胞因子等刺激后主動釋放，也可由細(xì)胞凋亡或壞死時被動釋放。HMGB1可以促進(jìn)多種炎癥因子如白介素IL-1β、TNF-α等釋放，并將信號傳遞至新生的免疫細(xì)胞，促使其分泌新的前炎癥因子，而這些炎癥因子反過來刺激鄰近免疫細(xì)胞分泌同樣的或其他更多的炎癥因子，將炎癥反應(yīng)放大，進(jìn)一步加重了肺部的炎癥損傷，從而加重組織纖維化。因此，抑制HMGB1的表達(dá)可能有利于緩解急性肺損傷中炎癥和纖維化。

甘草酸藥理作用廣泛，其衍生物具有抗炎、抗SARS病毒、抗腫瘤、抗纖維化等活性，而且是良好的HMGB1抑制劑，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均具有良好的抑制活性。最近發(fā)現(xiàn)COVID-19是通過其受體ACE2介導(dǎo)進(jìn)行感染的，其中甘草酸是ACE2的抑制劑。硫辛酸分子中的二硫鍵能夠與ACE2酶的鋅離子活性中心結(jié)合，進(jìn)一步阻斷病毒的感染；此外硫辛酸具有較強(qiáng)的抗炎抗氧化等作用，而且對博來霉素致肺纖維化大鼠后發(fā)現(xiàn)均具有改善作用。

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，將甘草次酸C-3位羥基與硫辛酸通過酯鍵連接，并在30位引入氨基酸甲酯不僅能夠改善甘草次酸的理化性質(zhì)，而且得到的化合物具有更好的抗COVID-19、抗炎、抗纖維化及抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種式(Ⅰ)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，所述AA為氨基酸殘基。

優(yōu)選地，所述氨基酸包括甘氨酸、纈氨酸、賴氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種式(Ⅰ)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種式(Ⅰ)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種式(Ⅰ)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抑制細(xì)胞因子藥物中的應(yīng)用。

優(yōu)選地，所述細(xì)胞因子包括NO、HMGB1、TLR4、TNF-α、IL-1β、TGF-β₁。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種式(Ⅰ)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療肺炎藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種式(Ⅰ)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療肺纖維化藥物中的應(yīng)用。