[發明專利]一種化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥、多晶型物或溶劑化物

有效

• 申請號: 202011502210.2
• 申請日: 2020-12-17
• 公開（公告）號: CN112480085B
• 公開（公告）日: 2022-10-25
• 發明（設計）人: 劉國強;王延東
• 申請（專利權）人: 上海英諾富成生物科技有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/497;A61P39/06;A61P9/10;A61P25/28;A61P3/10;A61P13/12;A61P25/16;A61P19/02;A61P27/02;A61P27/12;A61P13/08;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 嚴晨;許亦琳

本發明涉及藥化領域，特別是涉及一種化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥、多晶型物或溶劑化物。本發明提供一種化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥、多晶型物或溶劑化物，所述化合物的化學結構式如式I所示。本發明所提供的化合物相對于現有技術中類似的化合物具有更大的性能上的優勢，具有更好的抗氧化、神經細胞保護及抗血小板聚集活性，易于通過血腦屏障，并具有良好口服生物利用度，可以極大地提高了患者的依從性和臨床的便利性，可開發為治療和預防心腦血管疾病、神經退行性疾病等氧化應激相關疾病的藥物，也可用于血栓栓塞性疾病的治療，具有良好的產業化前景。

技術領域

本發明涉及藥化領域，特別是涉及一種化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥、多晶型物或溶劑化物。

背景技術

自由基是具有一個或多個未配對電子并具有高度反應性的原子、分子、離子或原子團。自由基主要在機體內電子傳遞過程中形成，是正常細胞有氧代謝的產物。需氧有機體會隨著新陳代謝不斷產生含有氧和/或氮的自由基，主要有超氧陰離子自由基(·O2)、羥自由基(·OH)、羧自由基(ROO·)、脂氧自由基、一氧化氮自由基(NO·)、硝基自由基(·ONOO-)等。氧自由基是其中最重要的類型，占人體總自由基的95％以上。氧自由基和能轉化成為自由基的H₂O₂、單線態氧(1O₂)和臭氧等分子又被統稱為活性氧(reactive oxygenspecies,ROS)。

自由基化學性質高度活潑，可以和生物分子(蛋白質、脂質、糖、DNA)反應，改變其結構和功能。正常情況下，生物體內有一套完整的抗氧化體系，可以維持自由基的代謝平衡。但是，在病理情況下，自由基過量產生或消除障礙，可導致生物膜和大分子物質發生脂質過氧化損傷，引發機體病理性的氧化應激反應。

研究表明氧化應激所致蛋白質、脂質和DNA等細胞組分損傷是多種慢性疾病的致病因素，如中風、動脈粥樣硬化、心肌梗塞等心腦血管疾病、神經退行性疾病、糖尿病、腎臟疾病、視網膜疾病、癌癥、炎癥性疾病、免疫性疾病等(Yun-Zhong F,et al.Free radicals,antioxidants,and nutrition.Nutrition.2002；18:872–879.)。現已很好地建立了機體受損的抗氧化劑狀況、氧化損傷的指標和疾病之間的關系。

大腦是體內氧負荷最高、代謝最活躍的器官之一，與其他器官相比，腦組織更易產生自由基和脂質過氧化物，較易受到氧化應激影響。神經細胞受到自由基攻擊可導致退行性改變，引發神經退行性疾病，如帕金森病(PD)、阿爾茨海默病(AD)、多發性硬化癥(MS)和肌萎縮側索硬化癥(ALS)等。根據研究，氧化應激、線粒體機能障礙、興奮性毒性、免疫炎癥及細胞凋亡等是神經退行性疾病主要發病機制。氧化還原過渡金屬催化的氧化應激和自由基生成被認為在其中發揮著關鍵作用(Mark PM.Metal-catalyzed disruption ofmembrane protein and lipid signaling in the pathogenesis of neurodegenerativeDisorders.Ann.N.Y.Acad.Sci.2004；1012:37–50)。抗氧化藥物可清除或減少自由基，保護神經細胞免受自由基的損傷，延緩和阻止神經退行性病變，發揮治療作用。

氧化應激在缺血性腦血管疾病中也是一個明顯、重要的病理現象，在各個階段都起著不同程度的作用。高血壓、高血糖、高血脂、感染、過勞等多種危險因素的刺激可造成血管內皮功能的受損，發生氧化應激和炎癥反應，誘發各種炎性因子分泌，啟動動脈粥樣硬化的病理過程。而氧化應激和炎癥反應相互促進，反過來又會進一步加劇內皮功能的損傷。血管內皮功能受損，使低密度脂蛋白(LDL)進入內皮下，被氧自由基攻擊修飾，形成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，ox-LDL可進一步誘發動脈粥樣硬化斑塊形成。而不穩定斑塊破裂并發血栓則導致缺血性腦血管病。氧化應激不但在斑塊形成中發揮重要作用，也是誘發斑塊破裂的關鍵因素，而動脈粥樣硬化斑塊的破裂是導致急性腦血管事件的觸發因素。腦血管血栓形成、栓塞，導致腦局部血流減少或供血中斷，腦組織缺血缺氧，引發腦缺血損傷級聯反應，