[發明專利]一種化合物、制備方法及其在制備治療小細胞肺癌藥物中的應用

有效

• 申請號: 202011498035.4
• 申請日: 2020-12-17
• 公開（公告）號: CN112480082B
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發明（設計）人: 黃鼎智;楊光;王婧雅
• 申請（專利權）人: 天津市腫瘤醫院
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D403/14;A61P35/00
• 代理公司: 天津易企創知識產權代理事務所(普通合伙) 12242
• 代理人: 魏鳳程

本發明創造提供了一種化合物及其制備方法及其在制備治療小細胞肺癌藥物中的應用，化合物的結構式為：本發明創造所述的化合物通過阻斷PARP和/或XPO1蛋白的活性，產生了對小細胞肺癌腫瘤細胞的協同作用。研究表明，本發明提供的這類化合物可在體內和體外有效抑制小細胞肺癌細胞的增值可應用于治療小細胞肺癌的藥物。

技術領域

本發明創造屬于抗癌藥物領域，尤其是涉及一種化合物及其在制備治療小細胞肺癌藥物中的應用。

背景技術

根據世界衛生組織下屬的國際癌癥研究機構公布的有關全球癌癥狀況的最新數據—2018年全球腫瘤流行病統計數據(GLOBOCAN2018)，在所有類型的惡性腫瘤中，肺癌在發生率和致死率上高居首位[1]。其中，小細胞肺癌大約占15％，并以特殊的臨床表現和自然病史為特征[2,3]。目前，鉑類聯合依托泊苷或伊立替康，以及放療的選擇性聯合，是晚期SCLC的一線治療方案[4,5]。但是幾乎所有的患者都會在1年內復發，而且對再次化療的反應率會非常低。據統計,SCLC患者的2年生存率不足5％。因此，對于SCLC，需要在靶向治療的方向上尋找特異性的、毒副作用小的、便宜可行的方案成為了亟待解決的問題。

幾乎90％以上的SCLC腫瘤均具有TP53缺失[6]，TP53和RB1的缺陷，以及癌基因MYC的異常激活，使SCLC迅速增殖并因此導致復制壓力。在這種背景下，SCLC細胞的存活依賴完整的DDR(DNA damage repair)途徑。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly ADP-ribosepolymerase,PARP)家族由17個成員組成，包括PARP1,PARP2,PARP3，端錨聚合酶[7-9]。其中，PARP1是被研究得最多的蛋白，它具有酶和核蛋白支架的特性，含有一個對于蛋白聚合很重要的氨基末端的DNA結合結構域，和一個羧基末端催化結構域。PARP1酶的活性在BER，HR和NHEJ的各個機制中都有十分重要的作用[7,10-12]。PARP酶在調控DDR的同時，也可以通過調控轉錄和mRNA的形成和穩定來影響腫瘤的生長和進展[13-15]。因此，靶向作用于PARP的活性可以補充DDR的分子缺陷，從而可以利用于各種腫瘤的治療當中。

蛋白質跨核膜運輸的調節對于維持細胞穩態是必不可少的，但是這一過程在腫瘤細胞中有所改變[16]。雖然較小的分子可以被動擴散通過核孔復合體(NPC)，但較大的貨物分子(40kDa)需要通過轉運受體進行主動轉運。最重要和研究最多的輸出蛋白是XPO1。XPO1介導的蛋白質包括p53，FOXO，p27，核磷蛋白，BCR-ABL，p21，PI3K/AKT，Wnt/β-catenin，NF-kB，APC和Rb1，它們都是致癌作用的重要靶標[17,18]。XPO1已被證明在實體瘤和血液惡性腫瘤中過度表達，并且該過表達與藥物抗性、預后較差有關[17]。XPO1的上調將允許更多的生長調節蛋白，例如c-myc或BCR-ABL，被轉運到細胞質中并激活下游信號傳導，導致持續的細胞增殖。因此，抑制XPO1活性成為有吸引力的治療目標。

根據以往研究，PARP抑制劑作用于小細胞肺癌會引起PI3K/Akt,mTOR,NF-κB，AMPK等下游通路的激活，這些激酶都可以使下游的叉頭蛋白O3(FOXO3a)磷酸化。FOXO3a是一種重要轉錄因子，通過誘導涉及凋亡，增殖，細胞周期進程，存活率和DNA損傷的靶基因轉錄來介導多種生理和病理過程。磷酸化的FOXO3a通過與14-3-3蛋白結合并通過輸出蛋白從細胞核中排出。在細胞質中，FOXO3a被進一步泛素化，然后通過泛素/蛋白酶體依賴性方式降解，進而促進癌變進程。XPO1抑制劑可以使FOXO3a等轉錄因子留在核內繼續發揮調節作用。同時，XPO1抑制劑還可以降低實體瘤和血液癌細胞系中DDR基因的mRNA和蛋白質表達水平，與PARP抑制劑具有協同作用，能夠共同抑制DDR，增強caspase3的裂解，從而促進了細胞凋亡。

發明內容

有鑒于此，本發明創造旨在克服現有技術中的缺陷，提出化合物及其在制備治療小細胞肺癌藥物中的應用。

為達到上述目的，本發明創造的技術方案是這樣實現的：