[發(fā)明專利]一種硒肽及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011491968.0
• 申請(qǐng)日: 2020-12-16
• 公開（公告）號(hào): CN112472815B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王浩;易宇;魏子鈺
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國(guó)家納米科學(xué)中心
• 主分類號(hào): A61K47/42
• 分類號(hào): A61K47/42;A61K47/62;A61K47/69;A61K31/704;A61P35/00;C07K7/02;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/10
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發(fā)明提供了一種硒肽及其制備方法和應(yīng)用，所述硒肽包括由N端到C端順次連接的氧化響應(yīng)單元、酶響應(yīng)斷裂單元和腫瘤靶向單元；其中，所述氧化響應(yīng)單元包括氧化響應(yīng)硒氨基酸，所述氧化響應(yīng)硒氨基酸為脂肪鏈?L?硒代半胱氨酸。本發(fā)明還提供了一種自組裝硒肽納米藥物，所述自組裝硒肽納米藥物包括所述的硒肽和抗腫瘤藥物。本發(fā)明所述氧化響應(yīng)硒氨基酸具有對(duì)氧化環(huán)境靈敏響應(yīng)的能力，所述硒肽具有腫瘤靶向功能、通過酶響應(yīng)斷裂減小粒徑從而增加滲透性以及在腫瘤細(xì)胞內(nèi)加速藥物釋放的能力，與抗腫瘤藥物組成的自組裝硒肽納米藥物具有極好的腫瘤治療效果，且毒副作用低，應(yīng)用前景廣闊。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物技術(shù)與藥劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種硒肽及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥是一種嚴(yán)重危害人們生命健康的疾病。受生活環(huán)境及不健康生活方式的影響，近年來，癌癥的發(fā)病和死亡人數(shù)不斷攀升，如何有效地治療癌癥一直以來都是人類重大的科學(xué)難題，也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)之一。

化療在癌癥治療中占有重要地位，作為一種全身性的治療手段，能夠最大限度地殺死體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。傳統(tǒng)的小分子抗癌制劑如鉑類藥物、紫杉醇和多柔比星等在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)患者的正常組織和器官也帶來了很大的傷害。近年來，納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展為腫瘤治療帶來了新的研究方向。研究表明，將毒副作用較大的抗腫瘤藥物裝載到納米顆粒中形成納米藥物，可以在提高治療效果的同時(shí)降低藥物的毒副作用。然而，人體中復(fù)雜的生理屏障對(duì)納米藥物的治療效果造成了影響，如納米藥物在血液中被快速清除、在腫瘤部分富集效率差、在腫瘤組織中滲透難及在腫瘤細(xì)胞中藥物釋放效率低等，這些因素阻礙了常規(guī)納米藥物的進(jìn)一步臨床化發(fā)展。

目前，針對(duì)腫瘤的納米藥物普遍存在代謝較快、富集效率差、難以滲透及釋放效率較低的問題。如何提供一種納米藥物，能夠針對(duì)人體的生理屏障進(jìn)行多級(jí)次的響應(yīng)，且生物相容性好、毒副作用小、對(duì)腫瘤微環(huán)境的響應(yīng)靈敏度較高，已成為亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足和實(shí)際需求，本發(fā)明提供一種硒肽及其制備方法和應(yīng)用，所述氧化響應(yīng)硒氨基酸可以對(duì)腫瘤進(jìn)行靈敏的響應(yīng)，通過添加脂肪鏈增加了疏水性，幫助藥物解聚集；所述硒肽具有腫瘤靶向功能、基質(zhì)金屬蛋白酶II(MMP-2酶)響應(yīng)斷裂功能以及活性氧響應(yīng)功能，與腫瘤治療藥物組成的自組裝硒肽納米藥物具有良好的滲透性、較高的藥物釋放率及較強(qiáng)的腫瘤抑制能力，應(yīng)用價(jià)值極其廣泛。

為達(dá)此目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

第一方面，本發(fā)明提供了一種硒肽，所述硒肽包括由N端到C端順次連接的氧化響應(yīng)單元、酶響應(yīng)斷裂單元和腫瘤靶向單元；

其中，所述氧化響應(yīng)單元包括氧化響應(yīng)硒氨基酸，所述氧化響應(yīng)硒氨基酸為脂肪鏈-L-硒代半胱氨酸。

本發(fā)明中，通過靜脈注射，腫瘤靶向單元能夠靶向腫瘤細(xì)胞以及腫瘤組織新生血管表面的整合素(α_vβ₃)，顯著提高藥物在腫瘤部位的富集；在藥物到達(dá)腫瘤組織后，腫瘤組織中過量表達(dá)的MMP-2酶能夠切斷硒肽中的酶響應(yīng)斷裂單元，導(dǎo)致藥物的水合粒徑變小，有利于滲透到腫瘤組織深處；藥物通過胞吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的活性氧能夠氧化氧化響應(yīng)單元中的氧化響應(yīng)硒氨基酸，使其疏水性發(fā)生變化，導(dǎo)致內(nèi)部藥物解聚集，釋放抗腫瘤藥物，實(shí)現(xiàn)腫瘤治療的目的。通過上述腫瘤靶向單元、酶響應(yīng)斷裂單元和氧化響應(yīng)單元的相互配合，所述硒肽可以幫助藥物對(duì)腫瘤產(chǎn)生更好的治療效果，且在正常細(xì)胞中攝取的藥物水平相比于腫瘤細(xì)胞有較大降低，能夠有效降低藥物對(duì)正常組織和器官的毒副作用。

優(yōu)選地，所述脂肪鏈-L-硒代半胱氨酸中的脂肪鏈包括飽和烴基鏈和/或不飽和烴基鏈，優(yōu)選為飽和烴基鏈。

優(yōu)選地，所述脂肪鏈包括直鏈脂肪鏈、支鏈脂肪鏈或環(huán)鏈脂肪鏈中的任意一種或至少兩種的組合，例如可以是直鏈脂肪鏈或支鏈脂肪鏈和環(huán)鏈脂肪鏈的組合，優(yōu)選為直鏈脂肪鏈。