[發明專利]非環核苷先導化合物及其制備方法和在制藥中的應用

有效

• 申請號: 202011489709.4
• 申請日: 2020-12-14
• 公開（公告）號: CN112574217B
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 郭海明;王洋;郝二軍;李恭欣;梁玉茹;謝明勝;王東超
• 申請（專利權）人: 河南師范大學;復旦大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00
• 代理公司: 成都其高專利代理事務所(特殊普通合伙) 51244
• 代理人: 任坤

本發明公開了如下通式結構具有顯著抗腫瘤活性的新型非環核苷化合物、合成方法及其在抗腫瘤藥物研發中的應用，屬于藥物化學技術領域。本發明還包括所述化合物、其藥學鹽及其復方藥物在制備預防或治療與腫瘤相關疾病的藥物中的應用。本發明通過氮雜邁克爾加成反應、烯丙基胺化反應等反應合成了系列嘌呤2/6/8位及嘌呤側鏈1’位帶有不同取代基的非環核苷化合物，包括消旋體、R?構型和S?構型，通式結構為(*為手性中心)。本發明提供的化合物或其在藥學上可接受的鹽在體外、體內有效抑制腫瘤細胞的生長，可應用于制備預防或治療與腫瘤相關疾病的藥物。所述與腫瘤相關疾病包括良、惡性腫瘤以及腫瘤引起的其他疾病。

技術領域

本發明涉及非環核苷類化合物篩選，具體涉及顯著抗腫瘤活性的非環核苷類化合物、合成方法、體內外抗腫瘤活性以及該類化合物及其可接受的藥學鹽或以其為成分之一的復方藥物在制備預防和治療腫瘤相關疾病的藥物中的應用，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

惡性腫瘤嚴重威脅人類的生命和健康，是人類死亡的主要病因之一。抗腫瘤藥物的研發一直是藥物開發中的重要方向之一。人工合成的核苷類化合物與天然核苷化合物在結構上相似，在進入人體后可以抑制病毒或腫瘤細胞復制，實現抗病毒或抗腫瘤的目的。

人們對于核苷類抗腫瘤和抗病毒藥物的研發越來越重視。非環核苷類化合物是核苷類化合物中獨特的一類化合物，具有獨特的理化性質，已成為核苷藥物研發的重點。

目前非環核苷化合物是已上市的抗病毒藥物中重要的一類，但是關于非環核苷類化合物的抗腫瘤活性研究卻比較少。越來越多的證據顯示病毒性疾病與腫瘤的發生有密切關系，對非環核苷抗腫瘤藥物的創新研究不僅可以打破國際對核苷藥物的壟斷，而且具有重要的科學意義和潛在的應用前景。

發明內容

為了提供更多功能結構的核苷類先導化合物，本發明公開了具有抗結腸癌活性非環核苷先導化合物。合成方法上：通過氮雜邁克爾加成反應、烯丙基胺化反應等反應合成了嘌呤2/6/8位及嘌呤側鏈1’位帶有不同取代基的系列非環核苷化合物，該類結構中同時包括了消旋體、R-構型和S-構型三種結構類型。

本發明所述一種非環核苷化合物，結構通式如下：

其中，*代表手性中心，每個通式結構各自包括消旋體、R-構型和S-構型三種結構。

R¹、R³、R⁴各自獨立選自氫、鹵素、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷胺基、雙C1-C4烷胺基。R²選自氫、C1-C15烷基、-CH₂-OR，其中R為氫、芐基、苯甲酰基、乙酰基、C1-C4烷基硅基等。鹵素為氟、氯、溴或碘。

進一步優選，R¹為氫、氟、氯；R³為氫、氯、甲氧基、氨基、甲胺基、二甲胺基；R⁴為氫、溴；R²為氫、C1-C12直鏈烷烴、BnOCH₂-、BzOCH₂-、HOCH₂-、TBDMSOCH₂-。

進一步優選，R¹為氫；R³為氯；R⁴為氫；R²為氫、C1-C12直鏈烷烴、BnOCH₂-、BzOCH₂-、HOCH₂-、TBDMSOCH₂-。