[發明專利]一種左旋多巴/甜菜堿藥物組合物以及應用

在審

• 申請號: 202011487598.3
• 申請日: 2020-12-16
• 公開（公告）號: CN112618533A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 楊卓理;易斌;韓雅慧;蔡正軍;蘇小楠;岳玉榮
• 申請（專利權）人: 北京斯利安藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/205
• 分類號: A61K31/205;A61K31/198;A61P25/16;A61P9/10
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 任美玲

本發明提供了一種左旋多巴/甜菜堿藥物組合物，包括：100～500質量份的左旋多巴；1000～6000質量份的甜菜堿。本發明提供的組合物可有效協同抗帕金森病，增加卡比多巴/左旋多巴抗帕金森病療效，克服其導致高同型半胱氨酸的缺點。該藥物組合物通過高同型半胱氨酸靶點尚可有效預防和降低帕金森患者腦卒中的發生的風險；本發明提供的組合物針對如下各種具備如下特征的、高同型半胱氨酸帕金森患者，顯然具備獨特的益處：(1)胱硫醚β?合酶(CBS)缺乏癥；(2)5，10?亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)缺乏癥；(3)鈷胺素輔因子代謝(cbl)缺乏癥。由于本發明提供的組合物調節高半胱氨酸的機理的不同，使用甜菜堿不會受到上述各種基因多態性的局限。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種左旋多巴/甜菜堿藥物組合物以及應用。

背景技術

帕金森病(PD)是一種多發生于老年人的神經系統退行性疾病，由腦內缺失多巴胺而引發，以運動障礙為主要表現。其主要病理特征為：大腦黑質和基底核等處的多巴胺能神經元進行性退化和丟失，導致多巴胺遞質生成障礙，引起多巴胺與膽堿能系統不平衡，出現神經系統退化。患者腦內多巴胺能神經元變性缺失通常已達50％～70％以上。

帕金森病常規治療方法為直接補充多巴胺，左旋多巴是治療帕金森病最有效的藥物之一。左旋多巴可以單用，也可以和芐絲肼或卡比多巴組成復方制劑。

在此類左旋多巴類制劑應用中的一個問題是：越來越多的研究表明，使用多巴制劑的帕金森病患者，會出現血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平升高。這種Hcy升高，與左旋多巴口服后的代謝途徑相關：

(1)左旋多巴的治療與高同型半胱氨酸血癥

左旋多巴是目前治療PD最有效的藥物。當左旋多巴進入人體后，可以通過血腦屏障進入中樞神經系統，在脫羧酶的作用下轉化為黑質多巴胺，起到改善PD患者癥狀的作用。

近年來，研究發現長期使用左旋多巴會產生一系列不良反應，高同型半胱氨酸血癥就是其中之一。

例如Yasui等發現，20例日本籍帕金森病患者進行研究，發現給予左旋多巴治療后較治療前血漿同型半胱氨酸水平明顯升高。Miller等研究者發現，左旋多巴治療患者較非左旋多巴治療患者血漿同型半胱氨酸水平較高。

口服左旋多巴后同型半胱氨酸升高的機理可能是：左旋多巴口服后被兒茶酚－O－甲基轉移酶甲基化為3－O－甲基多巴，此反應過程中，所需甲基由S腺苷蛋氨酸所提供，S腺苷蛋氨酸去甲基化生成S腺苷同型半胱氨酸，而S腺苷同型半胱氨酸進一步脫去腺苷，最終生成同型半胱氨酸。所以長期使用左旋多巴會導致代謝途徑中更多的同型半胱氨酸生成，體內血漿同型半胱氨酸水平明顯升高，出現高同型半胱氨酸血癥。

一項PD大鼠模型的實驗結果顯示，小劑量左旋多巴治療PD大鼠，對其學習、記憶能力并無明顯影響；隨劑量增加、應用時間延長，PD大鼠的學習、記憶能力逐漸下降。推測小劑量使用左旋多巴，Hcy的生成與清除尚可維持在平衡狀態，當大劑量使用左旋多巴時會打破這種平衡，使Hcy在體內蓄積，使淀粉樣蛋白斑塊增多、海馬區乙酰膽堿酯酶活力受到抑制，進一步加重PD患者的癥狀。

另一項PD大鼠模型實驗結果顯示，左旋多巴治療PD大鼠會使其Hcy的釋放增加，過多的Hcy會通過N-甲基-D-天冬氨酸受體介導的細胞外信號調節激酶信號通路損傷神經元，從而引起一系列神經系統癥狀。

Mancini等將150例PD患者分為3組并分別予以腸內輸注左旋多巴、口服左旋多巴、其他多巴胺能(多巴胺受體激動劑)治療，發現PD患者治療后血漿Hcy水平均明顯升高。一項薈萃分析結果顯示，使用左旋多巴治療的PD患者血漿Hcy水平均明顯高于健康對照者和未使用左旋多巴治療的PD患者，差異均有統計學意義；未使用左旋多巴治療的PD患者與健康對照者比較，差異無統計學意義。這說明左旋多巴會使PD患者血漿Hcy水平升高。

(2)高同型半胱氨酸血癥對PD患者的損傷